制药用水储存及分配系统设计

2010-02-27冯庆黄浩

化工与医药工程 2010年1期

冯庆黄浩

(中国医药集团武汉医药设计院，湖北武汉 430077）

1 基本理论基础

2005年版《中国药典》制药用水分为饮用水、纯化水、注射用水及灭菌注射用水四类，规定饮用水按GB5749-85要求，纯化水、注射用水、灭菌注射用水理化指标按pH值、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、氨、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属、细菌、霉菌和酵母菌总数、细菌内毒素等进行检测。

而USP30版美国药典将制药用水分为饮用水、纯化水、灭菌纯化水、注射用水、灭菌注射用水、抑菌剂注射用水、灭菌灌注用水、灭菌吸入用水，血液透析用水，特殊制药用途水等。

在美国药典中涉及的理化指标（包括pH值、氯化物、硫酸盐、钙盐、氨、二氧化碳、重金属、易氧化物、总固体物九项）改为控制电导率为1.3 uS/cm（25℃），总有机碳（TOC）不超过500微克/升两项指标。其中电导率指标包含了pH值、氯化物、硫酸盐、钙盐、氨及二氧化碳的综合要求；TOC代替了易氧化物的检测，有利于控制微生物指标。

纯化水和注射用水不同之处主要在于对微生物和内毒素含量要求上（纯化水：内毒素无要求，微生物≤100 CFU/ml；注射用水：内毒素≤0.25 EU/ ml，微生物≤10 CFU/ml）。

通常水系统中的微生物多为葛兰氏阴性菌和嗜热菌，内毒素则是由它们死亡后释放出的，故控制水系统中的微生物含量水平是满足药典要求的主要途径。

对于葛兰氏阴性菌和嗜热菌，10～55℃是适宜它们生长的环境温度，但在高于65℃情况下会抑制它们的生长繁殖,故注射用水系统运行温度通常要高于65℃。但若系统温度过高，如高于85℃，会增加红绣现象、气蚀、输送泵腔内沸腾等风险，故GMP通常要求注射用水系统的运行温度为65～85℃。

除温度因素外，由于99%的微生物是以生物膜的形式附着在设备内壁生长，生物膜是微生物相互粘结并附着在材料表面形成的黏性物质。而高剪切力是分离生物膜的有效办法，故卫生级结构设计的系统（合适的表面处理，无死角，无缝隙）再辅以能形成湍流的流体的流动，可以有效地避免生物膜的形成。

除上述因素外，相比疏水性材料表面（如不锈钢，玻璃等），微生物更易附着在亲水性非极性材料（如PTFE,塑料等）表面，故制药用水系统应尽量减少垫圈、软管等塑性材料的使用。

2 GMP法规规定

中国GMP（2009专家修订稿）第一百零四条至第一百一十条对制药用水系统提出了具体要求，其中第一百零九条提出“纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染”，这是对纯化水、注射用水的制备、储存和分配系统提出的原则性要求。

“如注射用水的可采用70℃以上保温循环”为提出具体办法，目的是保证该系统“能防止微生物的滋生和污染”。

为什么要提出注射用水必须70℃以上保温循环，其目的就是为控制管道系统内微生物的滋生停留，减少微生物膜生长的可能性等，此外，“循环”应该以体现水流速状态的参数控制，如果只讲管道内部水的流动，尚不足以强调构成控制微生物污染的必要条件，只有当雷诺准数（Re）≥10000时，才能得到稳定的湍流；制药工艺管道内满足微生物控制的流速推荐采用≥1.5 m/s，才能够有效地造成不利于微生物生长的水流环境条件。

制药用水储罐内的液体流动不易形成湍流，不能有效防止微生物的滋生。对此，可以从如何防止微生物的滋生和污染的角度来分析，注射用水储罐是否看作该系统“循环”的一部分，还是应该看作“保温”存放的环节?

根据巴氏消毒法原理，80℃的巴氏消毒可以杀灭大部分细菌和病原体，只有孢子和一些极端嗜热菌能存活。因此，储罐中注射用水的温度采用80℃以上保温，可以看作一个巴氏消毒的自净系统，故也能防止微生物滋生。

根据欧盟和WHO的GMP指南性文件，提倡注射用水的保温循环采用70℃以上，并且注射用水的存放不要超过24 h；但最近有些欧盟专家提出注射用水的保温循环采用80℃以上。

对于原GMP“4℃以下存放”提法,应理解为有储存时间和储存条件的限制，低温环境只能延缓微生物生长繁殖速度，储存时间一般不应超过12 h，对于4～65℃之间的注射用水，储存时间会更短，在注射用水储存与分配系统中，此温区的水不宜长期存在，故不推荐注射用水采用4℃冷循环，此外在降温换热器中会存在4～65℃温区，会有微生物滋生。

由于GMP的要求是持续进步和提高，有些GMP条款不能从字面上理解，应从本质上分析问题和解决问题。

3 质量控制和设计原则

制药用水的质量构成主要有：化学成分含量，主要由纯化水制备阶段决定；微生物含量，涵盖从设计，运行到监测的整个过程。

水系统微生物污染的来源主要有：原料水、外源性污染、内源性污染。制药用水储存及分配系统所涉及的主要是控制外源性污染和内源性污染。

外源性污染主要指来自于水系统外部的原因对系统造成的污染，例如：系统未与外界空气隔绝；管道的连接泄漏；贮罐上的呼吸口未使用过滤器或呼吸过滤器有泄漏；倒流污染，如出水口污染后发生倒流；维护和维修后，未清理干净的污染源。

内源性污染是指水系统的各设备单元本身造成的微生物污染，例如：设备对微生物的吸附并形成生物膜，如：过滤器膜、活性炭、离子交换树脂等；设备、管道、阀门内表面的微生物附着。

因此，合理的制药用水系统设计策略涵盖以下几个方面：系统的温度控制是否合理；变温水点的设置是否最少；特殊情况下的低温温区是否有可靠的清洗灭菌和抑制细菌生长措施；最适宜微生物生长条件持续时间是否最小化；能否避免生物膜的形成；制药用水是否流经合乎卫生要求的内表面；流程上的凹槽、缝隙和死角是否最小化；流向设计是否合理；流程表面是否有足够的湍流，形成可靠的高剪切力，阻碍生物膜的形成；流程的内表面是否避免塑性材料并由安全的材料组成；水系统是否与外界环境进行有效的隔离；暴露于环境中的水点及时间是否最少；水系统与外界环境及介质的压力设置是否能避免因泄漏造成的生物污染；是否以最少的投资及运行成本来实现一个高质量和稳定的制药用水系统。

4 制药用水系统设计要求

制药用水储存及分配系统所涉及的主要组成部分主要有：贮罐、贮罐附件、输送泵、换热器、输送循环管路、使用点、监控和控制系统。各主要组成部分设计要求分述如下：

4.1 贮罐

制药用水系统中，常温纯化水的储存和热注射用水的储存具有相似的要求和微生物控制标准，贮罐设计的理念极其相似。

制药用水贮罐容量的大小：首先应能满足分配管路的灌注用水；再满足各种工艺用水条件下的存水量；再保证贮罐内水位始终不低于泵所需的吸入高度；同时也应储备足够的水量，以保证制水设备进行维修和在出现紧急情况时，仍能维持一定时间的正常生产(这取决于工艺生产及企业对停水所能接受的程度)。

对于纯化水贮罐，由于通常为常温储存，根据“在有利于微生物生长的条件下，水停留的时间越短越好”的原则，应该确定一个最小贮水量。对于注射用水贮罐，虽然始终处于热状态(80℃保温储存) ，但相对于管路系统（70℃湍流循环)风险更大，也应尽可能做到最小储存水量。

为满足停留时间的贮水量还与管路系统的循环流量有关，管路循环流量大，相应停留时间就短。通常可用V = Qt 的经验公式来确定贮罐容积的大小，其中Q 为连续生产时，一天中每小时的最大平均用水量(m3/ h) ，t 为每天最大连续出水的持续时间(h)；当收集参数有困难时，也可根据每天工艺用水量的百分数(经验值)来确定，例如对每天工艺用水量不大的场合，其容积可取用水量的50～100 %；对用水量较大的场合，则可取25～30%。

在制药用水系统中广泛采用的贮罐可分为立式贮罐与卧式贮罐两种类型，应优先选用立式贮罐：比较容易满足输送泵对水位的要求；罐内水流速较快有利于阻止生物膜形成；回水喷淋效果也较好。若受条件限制必须选用卧式贮罐，则注意罐顶喷淋装置设计及回水流量压力控制以确保罐顶淋洗效果。

由于热注射用水输送泵在贮罐液位较低时极易发生气蚀(通常吸入段液柱高差应>1.2 m)，而注射用水贮罐高度受厂房及蒸馏水机高度限制，不可能太高，故设计贮罐时应注意使罐内液位在水泵运行状态下应始终高于警戒线，或采用增大贮罐和输送泵位差（在生产后期还可省水）。

按照贮罐能否进行在线灭菌来分，又可将贮罐分为受压贮罐（压力容器）和常压贮罐（非压力容器）。当制药用水系统拟采用纯蒸汽灭菌或过热水灭菌作在线灭菌时，必须使用耐压的贮罐，在此情况下，贮罐应安装安全阀。

工艺用水系统中采用多个贮罐并联以获得所需的贮水容量情况下，贮罐与贮罐之间连接管道必须进行精心设计，注意避免贮罐之间连接管道上可能出现的死水管或盲管。应特别注意采取预防措施，确保有足够的水流流过所有的供水点和回水管道，对注射用水还应满足>80℃储存要求。进贮罐的分配管路应能单独排水及灭菌。

制药用水贮罐采用316L不锈钢材料制造，贮罐的内部表面应使用机械抛光或机械抛光加电抛光，使贮罐的内表面光洁度达到Ra=0.6 μm(25 Ra)的标准，罐体外部的表面也应抛光处理。

为满足产品的特殊需要，贮罐可以设置高纯氮充氮保护功能，充氮量可自动调节，氮气不断充入，使贮罐内部始终略为保持正压。当用水量大时，充氮量加大；用水量小时，充氮减少。

注射用水贮罐若为>80℃热储存方式，则罐体可设置矿棉抽真空保温方式，保温层的外壳为304不锈钢保护层。纯化水贮罐若采用巴氏消毒方式，也应设置保温层。

4.2 贮罐附件

常见的工艺用水贮罐附件有人孔，呼吸过滤器，喷淋球，安全阀，温度传感器接头，高低液位传感器接头，压力传感器接头，进水管，进气管等，罐顶件安装时接头应尽可能短，靠近清洗球，并减少盲区，使内表面易于被充分淋洗，减少死角。

贮罐进水管的管径按照制水系统供水的最大流量计算。在纯化水或注射用水入贮罐的进水管道上应安装适当的阀门，以便必要时隔离进水管路，并设置放尽阀。进水管部分应当作为蒸馏水机的附件，纳入蒸馏水机的管理程序，不合格注射用水排放与灭菌程序等与蒸馏水机一起考虑（进水管也可根据需要从罐底管路进）。

出水管的安装应当考虑到必要时将贮罐内的水全部排空的要求，因此，设置在贮罐的底部。罐底出水管的管径按照输送泵进水要求计算，出水管路少设弯头，减少泵吸入管路损失，罐底出水口上可加设锥形档板以扩大采水面，防止涡流。

制药用水贮罐目前玻璃管水位计由于存在污染不能使用，另一类为电信号水位控制装置，纯化水罐可用液位开关、电容式液位计、隔膜压力式、称重式、雷达液位计等，注射用水罐多采用隔膜压力式、称重式等，传感器的选型应考虑是否符合卫生要求和对贮罐内极端温度压力的耐受情况。为确保系统安全运行，罐内还可加设高低液位报警开关或与输送泵联锁的流量开关。

制药用水分配过程中，为避免因贮罐内部水位变化而造成的水体污染。在贮罐的顶部需安装孔径为0.22μm的除菌级疏水性过滤器(PTFE或PVDF)。筒体为316L不锈钢，内壁抛光精度为0.63μm，具有卫生级接口；呼吸过滤器呼气通量要考虑最大的泵流量或蒸汽消毒后迅速冷凝时的最大气流速度(无正压保护系统时)；对臭氧灭菌系统要抗臭氧，对纯蒸汽灭菌系统要耐高温；注射用水贮罐为了避免呼吸过滤器的疏水性滤膜被二次蒸汽凝结水堵塞，及贮罐顶部通气区域存在低温点而造成水系统污染，应选用带电加热或蒸汽加热的呼吸过滤器；贮罐的氮气保护系统注入时也应有升温措施。呼吸过滤器需定期拆卸、清洗、灭菌、烘干，进行完整性测试，再装于罐上进行SIP，故过滤器的出气口应装有切断阀，便于SIP；呼吸过滤器安装的位置应考虑可以方便的拆换，故注射用水贮罐应设置人员登高设施。

特殊要求的制药用水系统应在贮罐上接入保护气体，保护气体作用：能维持制药用水储存及分配系统正压，防止外部回流污染，另外满足某些特殊工艺用水要求，如：低含氧量，低二氧化碳溶解量等。通常使用受压气体(无油压缩空气或氮气)用来保持正压。使用无油压缩空气的好处：①低安装成本；②低操作成本；③无窒息危险；④改善氧化层。使用氮气的好处：①对抗氧性产品有好处；②抑制了好氧性细菌的滋生；③有效控制了电导率和pH(无CO2溶解产生碳酸根)。

贮罐顶部需设置喷淋装置，喷淋装置的选型及安装位置的确定与罐顶设计应结合考虑，以确保贮罐顶部及罐顶件所有的内表面随时处于湿润更新状态，并维持罐体内的温度>80℃，用以控制水系统中的微生物。回水的压力与流量应确保喷淋装置能有效的工作：静止喷淋装置工作压力通常为0.1～0.3 MPa，回水流速>1.5 m/s；旋转喷射装置的正常操作压力约0.3～1.3 MPa，清洗流量要求更小，也有通过外置电气或空气驱动器驱动形式。通常考虑经济因素，制药用水贮罐采用上半球开孔的固定喷淋球，以在回水较小流量压力情况下，确保对罐顶的充分淋洗，管壁则通过流体的重力自流淋洗，但此流量应符合相关规范（如：ASME-BPE2005）要求；喷淋装置需定期拆下检查，故喷淋装置的设计要考虑易于拆装；喷淋装置与管道的连接方式有螺纹、快开夹头、销钉等，推荐的连接方式是后两种。

4.3 输送泵

制药用水输送泵为316L不锈钢制造(浸水部分)，电抛光并钝化处理。Ra=0.8 μm 通常已可满足便于清洁的要求；就卫生和清洁而言，泵应该设计成易拆卸的结构形式，采用易清洁的开式叶轮；泵及进出水管具有卫生级结构，能CIP及SIP，并能耐受较高的工作压力(～10 bar)；能在含蒸汽的湍流热水下稳定的工作（WFI）；泵的着最大流量能满足高峰用水量加回水流量要求；宜采用变频泵，通过改变泵的转速，使回水流速恒定在>1.5 m/s；泵的出水口采用45°角，使泵内结构上部空间无容积式气隙，减少气蚀发生；由于是热状态下的注射用水输送，故应充分重视泵的性能曲线和吸水压头关系，避免产生汽蚀，影响泵的正常运转；注射用水输送泵的密封宜采用加注射用水润滑冲洗的双端面密封方式，纯化水输送泵的密封采用加纯化水润滑冲洗的双端面密封方式，硬质碳化硅单机械密封用于纯化水输送泵也能接受；在泵体的底部应装有将泵壳的余水排尽的排水阀；不能采用备用泵设计，避免死水段带来的生物污染；注意可供选择的单级单吸离心泵最大流量范围<125 m3，扬程范围<4 bar，考虑到回水喷淋需约1.5 bar工作压力（依喷淋球参数不同），每个供水循环管道阻力损失应有所控制，避免回水压力过低。

4.4 换热器

考虑到安全性及卫生级结构，用于制药用水系统的换热器结构型式有：双管端板管壳式换热器(U型或直通)，双壁板板式换热器（选型时注意是否有低速区或无流速区，选择湍流充分的），卫生级套管式换热器，及贮水罐带夹套等。

换热器的换热面积可根据极端热量需求，即按最大泵流量从65℃升至85℃所需热量来计算。双管端板式管壳式换热器与双壁板式换热器都具有相类似的设计原理，均以双层换热板代替单层换热板，当双板之间穿孔，出现介质泄漏时，介质只能泄漏到板与板之间，再从板与板之间流到外面，可确保冷热介质无法混淆。若为其它类型的换热器，则应安装仪表，连续监测压差，保证洁净流这一侧总是正压，避免管壁渗漏污染。

换热器的设计应考虑易清洁性(CIP)和排尽性，内表面达到Ra =1.0 μm的标准；换热器接口为卫生型接头；管壳式换热器的设计应注意根据所需的换热面积与循环干管的管径选择换热列管的根数与长度，注意的是：管程的单程截面积不要超过循环干管的截面积，使管程内的流体流速不低于循环干管，同时为了确保充分湍流，即Re > 10000，须仔细设计列管管径及流速等参数，列管过长时应加装膨胀节，或可设计为“U”型换热器。此外，由于管壳式换热器的入口段由于存在一个流体分配的放大区域，应通过优化入口部分设计造成充分湍流，避免生物膜的形成。

某些热交换器用于冷却使用点的水温，但不用冷注射用水时，大部分冷却水没有经过热交换器循环，在冷却水排水后，不使用热交换器时，会在管路中形成气孔（在冷却水一侧）。FDA已经断定：管路中残留的少量水分与空气结合之后，会使冷却水一端的不锈钢管锈蚀。因此，建议热交换器不工作时，冷却水不得排出。设计带夹套注射用水贮罐形式时，注意由于要保证进罐水温>80℃，加上预留的管路热量损失，系统运行温度会在85℃以上，系统运行温度会高于带管路升温换热器系统。

4.5 输送循环管路

制药行业的国际管道工业标准有：DIN11850，JIS-G3447(IDF)，JIS-G3459SCH10S，SMS3008，BS-OD TUBING/BS4825/PART1，ASME BPE2005，ISO2037等，国内制药行业常选用的是ISO2037标准，管道阀门选用时应采用同一个标准，以避免焊接困难。管道的连接尽量采用自动轨道焊接方式，少用接头。管道阀门安装设计时应考虑可排尽性及坡度。制药用水系统管道的排水坡度一般取1%。ASME BPE标准要求较短管坡度为>2%，较长管道坡度为1%～0.5%。水平管路上的隔膜阀必须旋转一定角度安装才能保证没有积液；配管系统中如有积水，还必须设置积水排泄点和阀门。但应注意，排水点数量必须尽量少，减少倒灌风险。

管路常出现的问题是“死角”。死角的定义是：从使用的管道轴线量起，未使用部分的长度与使用管道直径的比值。由于死角可能形成生物膜，应尽量减少，或采取特殊的消毒手段。通常卫生级管道系统遵循6D原则（《医药工业洁净厂房设计规范》(GB50457-2008)），ASME BPE标准则为2D原则。但是如果没有专用组件很多支管尺寸很难达到“2D”原则，而且阀门的组装会花去很多时间，减小了灵活性，如果可能对产品质量造成影响，任何死角都是不允许的，如果不会对产品质量造成影响，稍长也是可以的。零死角阀门也是一个解决方案。对于注射用水储存及分配系统，应尽量用一切手段去消除死角。管路系统设计时，注意流体流动的最佳流向，使死角处于流动方向上，减少“气袋”及“水坑”。见图1：

图1 管路设计中常见的死角示意图

夹层中的制药用水管路应优先于其他管路设计。管路中的异径管应采用偏心异径管，焊接时应管底平齐，保证停车放尽时管内不积水。管路中使用的软管必须卫生联接，设计安装时注意长度和坡度，不允许有积液，使用后可在线消毒（SIP）。阀门优先选用隔膜阀，T型阀（零死角阀）等，膜片优先采用Viton（氟橡胶），PTFE（聚四氟乙烯）、EPDM （三元乙丙橡胶）也可以满足，但比较容易泄漏。由于不锈钢隔膜阀的阀体几乎终身不需要维修，因此采用焊接方式连接阀门最为理想。当管路流速确定后，循环管路的管径就与管路流量有关，而管路流量则与工艺用水量和回水流量有关。工艺管路流量的设计秒流量为Q = CQmax+Q回，其中Qmax为所有用水点的最大出水量(m3/ h)，C为同时使用系数，根据工艺特点予以决定。回水流量Q回的加入可使管路内的注射用水在各种使用条件下都处于湍流状态，同时又不致由于流速的过分增加造成能耗的增加。一般，回水流量不要小于工艺最大用水量。即当管径一定时，管内流速在极端条件下相差1～2倍，即控制在1.5～4 m/s，可通过变频泵与装于回水管路上的流量计来控制回水流速，以节能。使用点供水压力可通过设置在回水管路上的压力控制阀门来解决。

图2 ISPE列举的8种制药用水分配方式

制药用水系统根据使用温度的不同分为三个不同温度形式：热水系统，常温水系统，冷水系统。ISPE（ISPE BASELINE GUIDES-VOLUME 4）列举了8种常用的制药用水分配形式，见图2。具体选择什么样的设计要基于费用及污染风险的考虑，要利用设计在合理的成本下最大限度降低污染风险，当水质须维持在更高水平时才增加更昂贵的投资。

4.6 使用点

（1）热注射用水使用点的连接并不复杂，目的就是为了保证从出口阀门到用户间的管路尽可能短，减少死管段（<6D）。

（2）对于洗瓶机之类的需水对象的连接研究中发现，细长管路很难被替代，当洗瓶机停止工作时，会有一段积水，处理的办法是：洗瓶机再次启动时，留出一段冲洗时间，放尽积水后，洗瓶动作再进入正常状态。

（3）使用点禁止加过滤器，这将使系统受微生物污染的程度变得模糊不清。除了该过滤器架构为微生物污染创造了良好环境外，一个典型问题是水的冲击会造成过滤器滤膜象气球一样鼓起。当过滤器的下游阀门关得太快时，水压会反冲，从而引起滤膜被鼓起，在高回压的冲击下，管道会发生颤动，与此同时，滤膜表面上游污染物则无法通过过滤器。虽然认识到对某些系统而言，细菌内毒素是最重要的问题，设置过滤器将降低微生物污染程度，但对减少细菌内毒素污染却无必要。水系统中若使用过滤器，必需有明确的目的，即该过滤器是用于除微粒还是除菌，并且应根据系统验证中得到的数据在SOP中明确规定滤膜更换的频率。

（4）水系统出现的另一个典型问题是水系统运行操作规程中缺乏防止管道放空后残留在管道中的非无菌空气污染系统的问题。解决的方法是采用双阀设计，制定相关的操作规程，规定使用前先开第二级阀门再开第一级阀门以冲洗管道。

（5）排放点必需和地漏等保持空气阻断。即不能和下水管道直接相连。

（6）从循环管路内流出的注射用水，还应防止倒流。

（7）用水点阀门与使用工序或设备之间应直连，应就近连接至设备，否则使用点阀门后的配管会成袋型，因而需再增设排水阀，例如：当洗瓶机设备布置在洗瓶间中央，循环干管为布置美观而靠墙敷设时就会产生上述现象。

（8）为确保注射用水系统的独立性，不同水质的管路间应无交叉污染的风险。

（9）ASME BPE(2005)对制药用水使用点的要求可见图3。ISPE也列举了部分注射用水点的做法见图4。

（10）对于常温及冷注射用水，本文总结国外做法优缺点，结合国内实际情况和GMP要求，提出如下解决方案(见图5)，使用时分两个工况：

1）使用点不使用低温注射用水时，关闭循环干管上的切断阀，全部使用点管路进入热循环，有利于系统自消毒及节约冷冻水；

2）使用点使用低温注射用水时，打开循环干管上的切断阀，关闭循环干管上切断阀右下的切断阀，打开冷冻水和支管排水阀，排去不合格温度注射用水，待支管注射水温度达到要求后，关闭支管排水阀，打开使用点阀门用水；用水结束后，先关闭使用点阀门和换热器冷冻水阀门，打开支管排水阀，待水温回升至>70℃时，关闭支管排水阀和循环干管切断阀，打开它们之间的阀门，支路重新进入热循环。

本做法的优点：①符合GMP关于循环管路中水温的控制要求（>70℃），不合格的水予以排放，不进入主循环。②消毒可与主循环管路一起进行，简化了使用点的操作及配管。③使用点支管及循环管路的流速得到了良好控制。④可手工或自动操作，节约投资费用。

（11）此外，对于要求水量较少的单个低温用水点，还有一些简化的方法，如：Alfa Laval的Pharma－X降温使用点换热器等。

4.7 监控和控制系统

在制药用水系统的储存及分配中，下述参数应得到有效的监控：贮罐的水位；贮罐的压力（氮封、蒸汽或过热水灭菌时）、温度(WFI)；输送泵供水的温度(WFI)；输送泵供水的压力；回水升温换热器产品进口温度；回水升温换热器产品出口温度；回水的流量（泵变频维持流量稳定）和压力；纯蒸汽灭菌时系统的压力；在线的电导率检测仪（必需）；在线的TOC检测仪。

取样口位置设置如下：蒸馏水机出水口取样或纯化水机出口取样；贮罐的取样；所有使用点阀门（含封闭管使用点）；泵出口；换热器出水口；回水管；UV灯出口。

为了保证取样不受污染，取样管道与阀门要考虑以下问题：取样点方便卫生；不要在直接排放口取样；不宜放在离楼面小于0.6 m或高于1.6 m。

FDA规定注射用水取样量不得少于100 ml，以100～300 ml为宜，取样点必须真实反映最终使用点所得到的水质，因此，取样点必须尽可能的靠近最终使用点。取样应在系统运行时进行，且不能影响系统正常运行。

图3 ASME BPE （2005）对制药用水点的要求

图4 ISPE列举的用水点设计方式

图5 本文建议的低温用水点设计方式

5 制药用水系统的消毒、灭菌

5.1 纯蒸汽灭菌

制药用水系统应首选纯蒸汽灭菌，这种方法消毒效果最可靠，但管道系统及贮罐需耐压。

（1）制药用水管道进行纯蒸汽灭菌时，纯蒸汽压力为0.2 MPa；纯蒸汽刚开始以流通蒸汽形式从罐底阀后进入系统（回水管路上装有恒压阀时），置换出管路系统中的空气（由呼吸过滤器排出），一段时间后开启罐底阀，置换出罐内空气，再关闭呼吸过滤器，密闭系统内压力及温度均开始上升，通过人工在各使用点及最低点微启阀门排凝结水。

（2）当管道内温度升至121℃时开始计时，灭菌35 min。灭菌指示带应变色，否则须重新灭菌。

（3）灭菌后若水系统不立即使用，应对系统充氮或充压缩空气保护，避免冷凝形成真空可能带来污染。

（4）贮罐等容器设备，在纯蒸汽灭菌前应进行清洗，灭菌后若过夜后使用，在使用前应用注射用水再次淋洗。

（5）对于装在注射用水系统用于自动排凝结水的疏水器要求为：热动力型带温度检测，316或316L不锈钢制造，具有卫生接口和自排功能。

（6）用于纯蒸汽消毒的管路贮罐应有良好的保温设施，避免死角和积水。通常WFI系统除阀门外全程保温，PW系统（热力灭菌方式）除净化区内管路外全程保温。洁净区内管道保温层外壳应有304保护外壳。

5.2 巴式消毒灭菌

巴式消毒主要用于纯化水管路系统，在循环回路上安装换热器或贮罐带夹套，将纯化水加热到80℃以上（以最难温升处达到80℃开始计时），维持1 h，即可达到预定要求，关键在于管路要有加温保温装置(加热量>散热量)，保证灭菌温度和时间。输送泵、传感器等也应耐受80℃以上热水。

5.3 过热水灭菌

过热水灭菌过程与巴式消毒灭菌类似，区别在于加热开始前，系统内用过滤的氮气或压缩空气充压至约0.25 MPa，然后将系统水温加热到125℃，持续一段时间，然后冷却排放，系统用过滤的氮气或压缩空气充压保护。

5.4 臭氧消毒灭菌

臭氧消毒分两种；一是对水的消毒，当其浓度达0.3 mg/L时，只要0.5～1 min即达到致死细菌效果。二是对空管路消毒，原理雷同空气净化原理。

使用臭氧水消毒并在用水前开启紫外灯减少臭氧残留，是制药用水系统、尤其是纯化水系统消毒的常用方法之一。

产生臭氧的方法是用干燥空气或干燥氧气作原料，通过放电法制得。另一个生产的臭氧的方法是电解法，将水电解变成氧元素，然后使其中的自由氧变成臭氧。

使用电解系统生产臭氧的主要优点是：没有离子污染；待消毒处理的水是用来产生臭氧的原料，因此没有来自系统外部的其他污染；臭氧在处理过程中一生成就被溶解，即可以用较少的设备进行臭氧处理。若在加压条件下，可生产出较高浓度的臭氧。经臭氧消毒处理过的水在投入药品生产前，应当将水中残存（过剩）的臭氧去除掉，以免影响产品质量。臭氧的残留量一般应控制在低于0.0005-0.5 mg/L的水平。在制药工艺应用最广的方法是以催化分解为基础的紫外线法。具体做法是在管道系统中的第一个用水点前安装一个紫外杀菌器，当开始用水或生产前，先打开紫外灯即可。

5.5 紫外线消毒

紫外线有一定的杀菌能力，通常安装在纯化水系统中用于控制微生物的滋生，延长运行周期，另在臭氧灭菌系统中可用于残余臭氧的分解。

6 纠偏

欧美药典均设立了注射用水(包括纯化水)的警戒水平和纠偏限度的监控措施，其目的是建立各种规程，以便监控结果显示某种超标风险时，可实施这些规程，从而确保制水系统始终达标运行，生产出合格的水，它可被理解为制药用水系统的“运行控制标准”，体现了动态管理的基本思想。所谓警戒水平是指微生物某一污染水平，表明系统有偏离正常运行条件的趋势，警戒水平的含意是报警和提醒注意，通常属企业的内控标准，尚不需采取纠正措施；而纠偏限度是指微生物污染的某一限度，监控结果超过此限度时，表明系统已偏离了正常的运行条件，需立即采取纠偏措施，使系统回到正常的运行状态。应当指出，警戒水平和纠偏限度一般应根据所积累的足够多的数据，从对技术和产品的综合考虑，建立在工艺和产品规格标准的范围之内。因此，超出警戒水平和纠偏限度并不意味着整个工艺过程已危及产品质量，因为它已经考虑了产品的安全因素，但这也并不是说水监控数据超标不影响产品出厂，因此可以放任注射用水系统在超过纠偏限度条件下运行，那不仅违背了设定限度的初衷，而且也从根本上违背了GMP的准则。因此，一旦发现监控状况出现偏差，即应调查原因，采取有效措施，使系统始终处于适当的受控状态，生产出符合质量要求的制药用水。一般认为合适的纠偏限度为：纯化水为100CFU/ ml ，注射用水10CFU/100ml (USP24)，其中CFU 为菌落数。

另外常规定连续三次超过警戒限度视为超过一次纠偏限度。

制药用水系统设计，生产，法规要求三者之间的关系可见图6：

由此可见，优良的设计会给生产、运行、维护、验证带来极大的便利，反之，则造成质量事故和极大的浪费。