动脉粥样硬化的研究进展

刘海红，李海珍

（山东省东营市东营区人民医院，山东东营 257000）

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是动脉硬化中最重要的一个类型，基本损害是动脉内膜局部呈斑块状增厚，故又称动脉粥样硬化性斑块或简称斑块，动脉粥样硬化发病率很高，且累及全身动脉血管，主要累及主动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉、大、中型肌弹力型动脉，最终导致它们的管腔狭窄以至完全堵塞，使这些重要器官缺血缺氧、功能障碍以至机体死亡。动脉粥样硬化多见于40岁以上男性及绝经期女性，以脑力劳动者较多见，对人们健康危害甚大，为老年人主要病死原因之一。动脉粥样硬化表现为血管内异常脂质和坏死组织的聚集。血管病变的炎性反应学说[1]已成为近年来研究的热点，自身免疫介导的炎性反应与血管病变发生、发展密切相关。

1 动脉粥样硬化的危险因素

目前已知动脉粥样硬化的可能危险因素有吸烟、大量饮酒、体力运动减少、肥胖、高血压、糖尿病、血脂异常、机体炎性反应、遗传因素及其他因素等。其中脂肪浸润学说、损伤反应学说在发病中起重要作用。

1.1 吸烟

血管内皮是人体内最大的内分泌器官，它在调节血管平滑肌的弛张度，控制血小板的附着凝聚和局部血块形成以及在血管的生长中发挥重大作用。内皮损伤被认为是AS的启动因素，长期吸烟对人的内皮细胞有直接的毒性作用，可导致内皮细胞结构的改变，越来越多的证据表明吸烟对内皮的损伤是通过氧化的自由基产生的对一氧化氮（NO）的灭活作用[2]。

1.2 大量饮酒

大量的研究表明少量饮酒可以减少动脉粥样硬化的发病率和总死亡率。其可能机制包括抗血小板的活性、提高高密度脂蛋白（HDL）水平、抗氧化、减少内皮素-1的产生、增加内皮的一氧化氮合成酶（eNOS）的表达而促进内皮产生NO。过量饮酒则影响脂肪代谢。乙醇减慢脂肪酸氧化，可能有利于膳食脂质的储存，肝脏脂肪合成增多，使血清中三酰甘油含量增高，发生三酰甘油血症的可能性增大。长期大量饮酒可导致动脉粥样硬化的发生。

1.3 体力运动减少

研究表明体力活动是通过增加了内皮前体细胞（endothelial progenitor cells，EPCs）的产生和外周循环的 EPCs量而产生NO依赖的抗细胞凋亡作用，从而减少心血管疾病的发生[3]。反之，体力运动减少可加速动脉粥样硬化的发展。

1.4 肥胖

肥胖也是动脉粥样硬化的易患因素。肥胖可导致血浆三酰甘油及胆固醇水平的增高，肥胖者也常伴发高血压或糖尿病，近年研究认为肥胖者常有胰岛素抵抗，因而动脉粥样硬化的发病率明显增高。

1.5 高血压、糖尿病

诸多研究表明高血压、糖尿病与动脉粥样硬化的发生发展密切相关。

1.6 血脂异常

动脉粥样硬化表现为脂质和坏死组织的聚集，血脂在血液循环中以脂蛋白的形式转运，根据脂质含量、超速离心密度、电泳速度及表面的载脂蛋白，可将脂蛋白分为乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、中等密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）及HDL。脂质代谢异常是动脉粥样硬化最重要的危险因素，新近又认为脂蛋白α[Lp（α）]增高是独立的危险因素。

1.7 机体炎性反应

内皮损伤是动脉粥样硬化发生的启动步骤，以动脉壁进行性脂质贮积、炎性细胞和平滑肌细胞浸润及细胞外基质重构为特性[4]。长期慢性炎症可刺激内膜增生，平滑肌增殖、移动，在血管局部形成损伤并产生各种细胞因子（如TNF-α、IL-6），使血管内皮的通透性及黏附性增加、诱导基质的降解等，局部的损伤启动AS的进程，进而形成了炎症是动脉粥样硬化性疾病的主要发病机制之一，本质上是一种慢性炎症反应过程的观点。

1.8 遗传因素

家族中有在较年轻时患本病者，其近亲得病的机会可5倍于无这种情况的家族。家族史同样也是AS发病的危险因素。

1.9 其他因素

其他一些危险因素包括，①压力与心理因素：比如A型性格的人导致血管紧张素转换酶基因过度表达、血中抗氧化物浓度低等。②西方的饮食方式。③血中同型半胱氨酸增高。④年龄与性别：AS是从婴儿期就开始的缓慢发展的过程，年龄越大发病率越高，其中男性的发病率远高于女性。⑤血中纤维蛋白原及一些凝血因子增高等。

2 动脉粥样硬化与自身免疫介导的炎性反应

近年来研究表明：大血管病变是自身免疫介导的炎症性疾病，自身免疫性炎症在大血管病变发生发展中具有重要作用[5]，急性相反应作为自身免疫反应的一部分，参与血管病变的发生发展过程。由于遗传、年龄、种族、营养等多种原因影响，长期急性相反应不但不发挥免疫修复的作用，最终反而导致机体慢性低度炎症状态及血管粥样硬化病变。

动脉粥样硬化是一种炎症性疾病[6]，炎性因子激活的补体反应是动脉粥样硬化的始动因子之一，长期慢性的炎症刺激平滑肌细胞移动和增生，在局部形成中度损害，而局部的损伤会增加血管内皮对WBC或血小板黏附性、通透性，并诱导产生血管活性因子及生长因子促进血凝；慢性炎症导致内皮损伤可诱导血管内皮细胞产生单核细胞趋化因子1，促进单核细胞增殖、趋化及吞噬功能，其向炎症病灶迁移增加细胞间黏附分子1的表达，使得血流动力学改变，促进血管内局部凝血和血栓形成。

炎症时可刺激WBC分类中的巨噬细胞，介导巨噬细胞吞噬氧化低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL），诱导泡沫细胞形成，增加其对血管内皮的黏附、浸润，改变血管壁结构；诱导炎性细胞因子如IL-6、内皮素的表达，使得内皮细胞通透性增加[7]；对血管壁平滑肌细胞具有促有丝分裂的作用，肌纤蛋白丝重新排列，诱导成纤维细胞合成细胞外基质，导致间质纤维化，使血管壁结构改变，导致血流动力学改变，诱发凝血、血栓形成，加速促进动脉粥样硬化的形成。

3 动脉粥样硬化与血脂代谢

炎症反应可引起机体的氧化应激，促使LDL氧化，使得脂质代谢紊乱及清除功能降低，损伤血管内皮细胞。目前认为内皮功能障碍是导致动脉粥样硬化的始动因素；刺激炎症反应并可释放一系列炎性细胞因子，其可抑制脂蛋白酯酶的活性，引起高三酰甘油血症，进一步导致脂质沉积，继发血管内粥样斑块形成。

一系列炎性细胞因子水平增高影响脂代谢，增加体内脂肪组织脂解，降低脂肪组织脂肪酸酯化酶（Lipoprotein lipase，LPL）活性，使得转运至肝脏的游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）增加，从而增加肝源性三酰甘油的分泌，而使得FFA在体内蓄积，清除减少；使得LPL活性降低、乳糜微粒和极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein， VLDL）中三酰甘油（TG）含量增加，使得血中LDL浓度增加，破坏了LDL的正常清除机制，导致脂质代谢紊乱，即：刺激脑垂体前叶释放促肾上腺皮质激素增多，导致肾上腺分泌过量皮质醇，皮质醇在血管内皮细胞上发挥作用，合成黏附分子和化学诱导剂，提高WBC的杀伤、吞噬能力，同时增加毛细血管的通透性，易于在血管局部诱发血栓形成，从而启动并加速动脉粥样硬化的形成[8]。

4 展望

动脉粥样硬化的发病率越来越高，病因尚未完全明确，多与不良的生活方式如吸烟、大量饮酒、体力活动过少、血脂异常、压力过大等有关，通过加强宣传教育，改正不良生活方式，积极控制危险因素，实现动脉粥样硬化的一、二级预防，从而降低其发病率及猝死率。目前基因研究是热点，但是还处于起步阶段，尤其是国内已经肯定动脉粥样硬化不是单基因致病，今后应加强多基因联合分析，找到动脉粥样硬化的致病基因并指导基因治疗。

[1]Pick JC,Crook MA.Is typeⅡdiabetes mellitus a disease of the innate immune system?[J].Diabetologia,1998,41(10):1241-1248.

[2]Heitzer T,Meinertz T.Prevention of coronary heart disease:smoking[J].Z Kardiol,2005,94(suppl 3):Ⅲ30-Ⅲ42.

[3]Laufs U,Werner N,Link A,et al.Physical training increases endothelial progenitor cells,inhibits neointima formation,and enhances angiogenesis[J].Circulation,2004,109:220-226.

[4]Festa A,D'Agostino R Jr,Howard G,et al.Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome:the Insulin Resistance Atherosclerosis Study(IRAS)[J].Circulation,2000,102(1):42-47.

[5]Williams R,Van Gaal L,Lucioni C.Assessing the impact of complications on the costs of TypeⅡdiabetes[J].Diabetologia,2002,45(7):S13-S17.

[6]段文卓,王家富,丁怡,等.长期高糖血症对大鼠血管平滑肌细胞增殖的影响[J].基础医学与临床,1998,15(4):74-78.

[7]Mantovani A,Bussolino F,Intrano M.Cytokine regulation of endothelial cell function:from molecular level to the bedside[J].Immunol Today,1997,18(2):231-240.

[8]Anderson JL,Caripuist JF,Muhletein JB,et al.Evalution of C-reactive protein,an inflammatory markers and infection serology as risk factor for coronary artery disease and myocardial infarction[J].J Am Coil Caridol,1998,32(4):35-38.