急性脑梗死的中西医研究进展

牟方波,郭 鹏,卢正海

急性脑梗死病又名“卒中”“中风”等,是目前发病率较高、危害性较大的疾病,是由于多种因素的脑供血障碍引起脑组织缺血、缺氧而发生坏死,形成梗死灶的脑血管疾病。随着人们生活水平的不断提高,脑梗死发病的危险因素也在增加,危险人群逐渐增多。具有活血化瘀作用的中草药,在经过现代制剂的提纯精制后,作为一种高纯度的中药注射液,可降低血液黏度和血小板聚集,改善血液的高凝状态,进一步改善脑血液循环,保护脑细胞,对治疗急性脑梗死有积极作用。

1 中医研究

1.1 病因病机 《内经》云:“阳气者,大怒则气绝,而血菀于上,使人薄厥”。后世医家研习前人之经验,对本病病因病机有了新的论述。邓铁涛认为,本病多因平素恣食肥甘厚味,致痰浊内生,再因过度劳累,忧思恼怒,引动肝火,导致阴阳平衡失调,脏腑气血不和,阴虚阳亢,血菀于上,蒙蔽清窍,阻塞经络而致病[1]。亦有学者认为,本病为气血亏虚、心肝肾三脏阴阳失调致气血运行受阻,气血瘀滞,脉络痹阻;肾虚则水不涵木,肝风内动,血瘀髓海,经脉失养[2]。有研究认为,急性脑梗死以气逆、痰壅、血瘀为主要病因,病机为气机逆乱、升降失司、浊邪上犯,上逆之气夹风、痰、瘀诸邪上扰清窍,发为中风[3]。

1.2 辨正分型及证治 夏名英[4]分两型治疗72例,中经用活血化瘀汤(当归、赤芍、白芍、川芎、桃仁、红花、胆南星、地龙、生地等);中腑用通腑醒脑汤(当归、菖蒲、生大黄、瓜蒌、钩藤、黄芩、远志、僵蚕、桃仁、赤芍、芒硝、枳壳等),总有效率94.4%。颜传法[5]分三型治疗119例:肝肾阴虚用镇肝熄风汤加减;痰热腑实用星蒌承气汤加减;气虚血瘀用补阳还五汤加减,总有效率91.6%。哈孝圣[6]治疗本病分两型:络脉空虚、风邪入中型用大秦艽汤加减;肝肾阴虚、风阳上扰型用镇肝熄风汤加减,共治疗88例,与用曲克芦丁(维脑路通)、低分子右旋糖酐治疗的对照组76例有效率分别为97.3%、86.8%(P＜0.01)。刘芊[7]辨证应用中成药静脉输注治疗脑血栓116例,共分四型:肝阳上亢、阳化风动型及痰热壅盛、风痰上扰型用清开灵注射液;气虚血滞、脉络瘀阻型用复方丹参注射液(心律不齐用参麦注射液);肝肾阴虚、风阳上扰型用脉络宁注射液,对照组42例,用维脑路通静脉输注,均每日1次,14 d为1个疗程,治疗(1～3)疗程,两组总有效率分别为98.3%、95.2%(P＜0.01)。

1.3 基本方加减治疗 赵阳[8]以参芪汤(炙黄芪、白力参、川芎、莪术等)为基本方治疗132例,血虚加当归、熟地;阳虚加生地、玄参;阳亢风扰加天麻、珍珠母;痰湿阻络加法半夏、菖蒲;痰热腑实加生大黄;肾虚精亏加枸杞、山萸肉,总有效率93%。蒋红玉[9]选用三棱、莪术、莶草、当归各15 g为基本方治疗缺血性中风108例,气虚血瘀加补阳还五汤;痰浊阻络加温胆汤;肝阳上亢加天麻钩藤饮;阴虚血瘀加加减复脉汤;痰热闭窍型加安宫牛黄丸煎水鼻饲,总有效率为90.74%。陈东亮[10]用天麻钩藤饮为主方随症加减治疗脑梗死86例,并以血塞通(三七总甙)0.4 g加入5%葡萄糖液或生理盐水300m L中静脉输注,每日1次,15 d为1个疗程,疗程间隔5 d,用2个月,痊愈34例,显效41例,有效7例,总有效率95.34%。林际芳[11]用蠲痹汤(羌活、防风、姜黄、赤芍、当归、黄芪等)治疗多发性腔隙性脑梗死35例,项背疼痛加葛根,高血压加毛冬青,20剂为1个疗程,用1个～3个疗程。结果:痊愈26例,显效4例,有效2例,无效3例,总有效率91.43%。

1.4 专方或中成药治疗 吴玉生等[12]用补阳还五汤治疗早期脑梗死35例,愈显率为68.6%,对照组用706代血浆,肠溶阿司匹林治疗,愈显率31.4%,两组治疗后内皮素(ET)及降钙基因相关肽(CGRP)水平均显著改善,并以中药组改善比西药组显著(P＜0.05或P＜0.01),提示补阳还五汤对早期脑梗死ET、CGRP代谢失衡有改善作用。凌方明等[13]用祛痰化瘀通腑法(生大黄、枳实、胆南星、瓜蒌、丹参、水蛭、地龙等)治疗60例,与对照组60例均用低分子右旋糖酐500 m L加川芎嗪200 mg静脉输注,每日1次,均两周1个疗程,两组总有效率分别为90.00%、81.67%(P＜0.01)。韩丽雅等[14]的研究采用单盲对照法,治疗组用刺五加注射液,对照组用低分子右旋糖酐,两组总有效率分别为86%、50%(P＜0.05)。动物实验提示,刺五加注射液可能通过改善中枢过氧化及下丘体-垂体-肾上腺轴功能对急性脑梗死起治疗作用。蔡定芳等[15]用随机分组、单盲对照法观察256例急性脑梗死,其中醒脑静组134例,用醒脑静30 m L～60 m L加生理盐水500 m L静脉输注,每日1次;对照组126例,用低分子右旋糖酐500 m L静脉输注,每日1次,均14 d为1个疗程,两组总有效率分别为80.6%、61.2%(P＜0.05)。实验研究表明,醒脑静能降低可逆性大脑中动脉梗死(MCAO)大鼠神经功能缺损积分,且能降低MCAO大鼠下丘脑CRH、血浆ACTH、CORT水平,改善下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴形态学异常。杨开清[16]等采用随机分组、单盲对照法观察200例急性脑梗死,治疗组150例,用脑醒冲剂(川芎、丹参、郁金、菖蒲、白僵蚕等)20g,每日2次;对照组50例,用尼莫地平片30mg,每日3次,均用中药安慰汤剂(谷芽、麦芽、布楂叶),每日1剂,4周为1疗程,结果:两组总有效率分别为91.3%、76.0%(P＜0.01),显效率分别为62.0%、46.0%(P＜0.05),且脑醒冲剂能降低患者血浆脂质过氧化物(LPO)含量,提高超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性,抑制血栓素A2(TXA2)生成,促进前列环素(PGI2)全成,提示其作用机理为促进自由基清除,减轻自由基损伤,保护脑细胞,能纠正TXA2/PGI2失衡,对抗血栓形成,缓解脑缺血。陈乃祥等[17]的研究表明,天宝宁(银杏叶制剂)有提高缺血性中风患者血浆组织型纤溶酶原激活物(t-PA)的作用,故有益于缺血性中风的治疗。张春燕[18]用红花注射液治疗急性脑梗死36例,对照组32例用复方丹参注射液治疗,两组总有效率分别为95%、84%,血脂、血液流变学各5项指标两组治疗前后自身及血液流变学指标治后组间比较均有统计学意义(P＜0.01)。

1.5 中药提取成分治疗 近十年来,从中药中提取的有效成分如川芎嗪、灯盏花素、葛根素、三七总甙等,大多数具有改善血液流变状态、扩张血管、改善微循环的作用,应用于脑梗死,安全有效、使用方便。李德洋等[19]研究发现:川芎嗪对急性脑梗死有显著疗效,优于单用低分子右旋糖酐,还提示川芎嗪是通过选择性地升高血浆一氧化氮而发挥治疗作用。周端求[20]的研究表明:灯盏花素片治疗缺血性中风,疗效明显优于单用维脑路通片治疗。张素杰等[21]的研究证明:普乐林(葛根素)能明显降低急性脑梗死患者神经功能缺损程度及提高生活质量,对急性期和恢复期患者均有可靠的疗效和安全性。李桂金等[22]用脑明注射液(三七总甙)加血活素治疗急性脑梗死31例,对照组30例用血活素,两组有效率分别为96.8%、86.7%(P＜0.01),治疗组治后t-PA显著升高,纤溶酶原激活物抑制剂(PA I)显著下降,提示其有较好的提高机体纤溶能力的作用,其机制可能是通过纠正t-PA、PA I的失衡状态,从而增加纤溶酶活性,促进血栓溶解,加速神经功能恢复。

1.6 恢复期及后遗症的治疗 由于缺血性中风致残率高,故康复治疗具有重要意义。目前虽有一些有效的治疗方法,但尚无大宗病例的观察总结,未选出最佳康复治疗方案。陈天琴[23]分三型治疗脑血栓形成后遗症25例,肝阳偏亢、风痰阻络用天麻钩藤饮或镇肝熄风汤加减;风痰瘀血、脉络瘀阻用补阳还五汤合涤痰饮加减;气虚血滞、脉络瘀阻用补阳还五汤加味,并用自血光量子疗法3 d 1次,用10次～20次,结果:基本痊愈5例,显效13例,有效6例,无效1例。张运克等[24]运用通络愈瘫胶囊(黄芪、当归、川芎、丹参、水蛭、红花、赤芍等),结合康复训练、心理调节的综合康复疗法,治疗恢复期脑梗死120例,并与运用阿司匹林、吡拉西坦(脑复康)的对照组对照,两组痊愈率分别为35.00%、13.33%(P＜0.05),显效率分别为38.33%、20.00%,两组均能改善血液流变学及脑血流指标。李梅荣[25]用瘫复Ⅰ号(枸杞、白芍、怀牛膝、木瓜、丹参、赤芍、全蝎、山楂等)治疗中风后遗症280例,对照组274例,口服脑复新片0.2 g,每日3次,都可喜1片,每日2次,均用60 d。结果治疗组临床疗效优于对照组。陈永祥[26]辨证治疗脑梗死后遗偏瘫67例,气虚血瘀用补阳还五汤;气虚痰瘀用半夏白术天麻汤;阴虚风动用镇肝熄风汤,西医对症处理,两周为1个疗程,用1个～3个疗程,治愈21例,好转42例,无效4例,总有效率94.02%。

2 西医治疗

2.1 溶栓治疗

2.1.1 “时间窗”治疗 缺血脑组织的病理损伤呈渐进性发展,因此溶栓时机有时间限度[27]。溶解血栓、恢复血供是目前国际上认可最有效的一种治疗措施。超早期“时间窗”是溶栓治疗的关键。在临床实践中,在发病6 h～12 h之内CT尚不能充分显示梗死灶的大小,往往延误了溶栓的最佳时机。1991年,英国的Bam ford等人提出了OCSP[28]分型法以指导临床治疗。该法的最大优点是不依赖于CT的检查结果,能够在极短时间内根据病人的全脑症状和局灶脑损害症状迅速分出4个亚型,提示闭塞血管和梗死灶的大小和部位,为溶栓争取了时间。溶栓的时机:Ring leb等[29,30]研究认为3 h～6 h内溶栓治疗是十分有效的。不同个体对缺血的耐受能力不同,故溶栓时间有个体差异。

2.1.2 溶栓治疗的主要方法

2.1.2.1 静脉溶栓 静脉推注或静脉输注仍是目前国内外应用最广泛的溶栓方法。静脉溶栓要求的技术设备简单,方便快捷,操作技术容易掌握,创伤相对较小,可在短时间内完成,费用较低,患者易于接受。但静脉溶栓用药剂量较大,对纤溶系统影响大,出血较多,尤其对大血管的血栓溶栓效果较差,再通率较低,比较适合弥散性微血栓的溶栓。

2.1.2.2 动脉内溶栓治疗 超选择性动脉内溶栓治疗:动脉溶栓的一般方法是采用Seldinger技术穿刺股动脉或颈动脉,借助DSA图像跟踪,由微导管导航进入脑血管,可进行超选择性动脉内溶栓治疗。大脑中动脉是高度特异性的易形成血栓栓塞的部位,在脑梗死发作6 h内施行动脉内溶栓,能够在脑组织不可逆性损伤之前对缺血性脑组织进行缺血再灌注,从而改善脑梗死的预后。超选择性动脉内溶栓治疗用药剂量小,局部药物浓度高,溶栓效果确切,再通时间短,对纤溶系统影响小,时间长,较为适合大血管的单一血栓或少量血块的栓塞以及术后暂不适宜静脉溶栓的患者[31]。但动脉溶栓需要DSA等昂贵的检查设备、操作复杂、耗时长、需训练有素的介入和神经专科医师的配合,这使得动脉溶栓难以在更多医院开展,甚至许多符合条件的病人也不能及时被施行动脉溶栓治疗[32]。

2.1.3 溶栓药物

2.1.3.1 尿激酶(U rokinase,UK) 能直接激活纤溶酶原,疗效确切。1×106U～1.5×106U其中10%首次静脉推注,其余置入葡萄糖注射液中静滴。在6 h内经动脉或动脉导管血栓内注射尿激酶,治疗大脑中动脉(MCA)主干及主要分支、椎动脉、基底动脉堵塞,可使相当一部分患者的动脉再通,从而迅速改善病情。动脉给药量18×104U～12×104U。

2.1.3.2 链激酶(Strep tokinase,SK) 近年经欧、美、澳大利亚多中心试验结果认为,该药会增加病死率,已停用。根据文献报道,尿激酶、链激酶出血并发症占9.3%～32.5%。

2.1.3.3 第2代溶栓制剂阿特普酶(TPA) 是一种存在于血管内皮细胞的丝氨酸蛋白酶,又称组织纤维蛋白溶酶原激活剂,削弱纤溶酶原激活物抑制因子,促进纤溶酶生成而溶解血栓,常用量t-PA≤0.85 mg/kg,动脉给药t-PA 20mg～100 mg。常用重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA),可直接催化纤溶酶原变为纤溶酶而溶解血栓,一次用量0.9 mg/kg,最大剂量＜90 mg,10%的剂量先予静脉推注,其余剂量在60m in持续静脉输注。

2.2 降纤治疗 血浆纤维蛋白原是参与血栓形成的重要因素,所以降纤治疗对急性脑梗死意义重要。常用东菱精纯克栓酶、降纤酶等,能降解纤维蛋白原,抑制红细胞聚集,增强红细胞的血管通透性和变形能力,降低血小板黏附力,抑制血栓形成,疗效良好[33]。许多研究表明,巴曲酶及降纤酶可以降解纤维蛋白的降解产物D-二聚体,均未见出血的不良反应。全国降纤酶临床再评价研究协作组进行的二次大规模双盲临床研究证实了降纤酶的安全性、有效性,同时也提出大面积脑梗死应作为降纤酶治疗的排除标准之一。但也有研究提出[34]降纤制剂只有在起病3h内使用才有效。

2.3 抗血小板治疗 血小板活化在脑血栓的形成中起重要作用,因此在急性脑梗死的治疗中抗血小板治疗也为人们所关注。抗血小板治疗主要通过抑制血小板聚集以达到改善微循环及抗凝作用,常用的药物有阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷等。目前阿司匹林对于急性脑梗死的预防作用已得到肯定。大样本多中心随机对照临床试验显示,在急性脑梗死患者发病48h内服用阿司匹林100mg/d～300 mg/d,可有效降低病死率及复发率。血栓素A2合成酶抑制剂:Ridogrel(利多格雷)、Ozagrel(OKY-046,奥扎格雷)、Isbogrel(cv-4151)等。奥扎格雷钠是血栓素A2合成酶抑制剂,亦是抗血小板聚集药,能抑制血栓素A2生成,同时促前列环素的生成,因此具抗血小板聚集、扩张血管、增加血流量和供氧量的作用,对脑梗死有溶通和预防作用,抑制脑血管痉挛。对增加颈动脉的血流量和流速有一定作用,改善微循环有相当作用,可使缺血半暗带的血供尽快恢复,进一步促进神经功能恢复。

2.4 抗凝治疗 在大多数完全性卒中病例未显示有效,似乎不能影响已经发生的卒中过程,为防止血栓扩展、进展性卒中、溶栓治疗后再闭塞等可以短期应用。常用药物包括肝素、低分子肝素以及华法林等。治疗期间应检测凝血时间和凝血酶原时间,须备有维生素K、鱼精蛋白等拮抗剂,处理可能的出血并发症。

2.5 脑保护治疗(NPT) 随着对脑梗死病理生理机制研究的不断深入,神经保护治疗也成为急性脑梗死治疗研究的热点之一。使用神经保护药的目的是减轻缺血后的细胞损害,延迟神经细胞死亡,以争取时间恢复脑灌注。按作用于受体的不同,NPT药物可分为:钙通道拮抗剂、天门冬氨酸调节剂(NMDA)、钠通道拮抗剂、γ-氨基丁酸转氨酶(γ-GABA)增强剂、钾通道开放剂和生长因子受体调节剂等。最近的研究多集中在选择性的阻断NM DA受体的某一亚型,或者寻找一种既不干扰突触活性,又能阻断NM DA神经毒性信号的新办法。按作用于脑缺血与再灌注损伤过程的不同,NPT的药物可分为:自由基清除剂、神经元凋亡抑制剂、NO调节剂、神经营养因子和促代谢剂等。Toyoda等[35]报道应用自由基清除剂依达拉奉(Edaravone)治疗急性大面积脑梗死患者时可以降低病死率,但不能显著改善存活者的神经功能缺损。国内阳清伟[36]随机对照试验认为,在治疗期末依达拉奉组疗效高于对照组,差异有显著性。

2.6 外科治疗 内科治疗常不能遏止脑水肿→颅内压增高→脑疝→死亡的病理变化过程,临床上在患者出现脑疝症状时,才采用外科手术治疗。外科的治疗手段包括去骨瓣减压手术和缺血脑组织切除术。目前临床上采用的大多是单纯去骨瓣减压术。去骨瓣减压手术是去除额颞顶的大骨瓣,剪开硬膜,减轻脑组织的压力,防止颞叶钩回疝的形成,增加脑灌注,这种方法被认为是一项救命的方法。虽然去骨瓣减压手术能够降低患者的病死率,但是,手术后患者的生存质量受到争议。去骨瓣减压术并不能减轻缺血脑组织的局部损伤,也不能改善梗死灶引起的神经功能缺损,但去骨瓣后颅内压降低,可减轻或缓解由于颅内压升高引起的继发性脑损伤,从而改善临床预后,所以目前仍提倡进行去骨瓣减压手术。但是,关于手术时间、患者状态、年龄以及梗死部位等对于手术的影响方面一直存在不同的看法,有待于进一步研究。

2.7 基因及生物工程治疗 这是脑梗死未来治疗研究的发展方向。主要集中在促进血管内皮细胞增生形成大量新生血管、保护神经元和减轻脑水肿等方面,达到缩小梗死体积、改善神经功能的目的。Sun等[37]等发现,神经球蛋白(neuroglobin,Ngb)是一种与组织缺氧和大脑缺血相关的蛋白,用腺病毒载体介导Ngb基因在脑内表塞的体积减小。Pau l等[38]发现Src激酶的抑制剂能减轻脑梗死的发生,用Src基因敲除后的小鼠诱导脑梗死发生时,并未出现血管内皮生长因子(VEGH)介导的血管渗透作用,而且还能减少脑缺血后的神经元凋亡。Asoh等[39]用生物工程方法从抗凋亡基因bcl-x产生强力抗凋亡因子FNK,将FNK与HLV/Tat蛋白的蛋白转导结合域(PID)融合,产生具有神经元保护活性的PTD-FNK复合蛋白,再将这种复合蛋白注入沙鼠。随后发现PTD-FNK能明显减轻沙鼠大脑缺血时的神经元死亡。虽然距离临床应用尚有很长的路要走,但这些方法普遍被认为是未来脑梗死治疗的发展方向。

2.8 其他治疗方法 物理治疗、防治脑水肿、中药治疗、其他内科治疗、其他外科治疗以及康复治疗等都是临床常用的治疗方法。

3 小 结

近年来随着“时间窗”概念的提出,人们意识到在有效“时间窗”内获得及时治疗对疾病转归是至关重要的。传统急诊医学未能足够重视急性脑梗死的救治,原因是多方面的,其中之一即为中药剂型所限。近几年,注射剂的开发及临床运用、中药及针刺治疗急性脑梗死机制的诸多研究表明,中医药及针刺能对脑缺血进行多靶点、多水平和多通道联合干预,在对急性脑梗死的预防及治疗上将发挥较重要的作用。

[1] 方药中,邓铁涛.实用中药内科学[M].上海:上海科学技术出版社,1985:415-416.

[2] 许翠荣,郭鹏,刘丽美.大剂量川芎嗪治疗急性脑梗塞94例[J].山东中医药杂志,1999,18(9):396.

[3] 魏保国,刘欣.平逆通络口服液治疗急性脑梗塞152例临床观察[J].天津中医,1995,12(4):17.

[4] 夏名英.中医药治疗缺血性中风72例[J].安徽中医学院学报,1998,17(2):37.

[5] 颜传法.辨证治疗脑梗塞119例疗效观察[J].浙江中医杂志,1999,34(11):474.

[6] 哈孝圣.中西医结合治疗脑血栓88例疗效观察[J].天津中医,1998,15(1):9.

[7] 刘芊.辨证应用中成药静脉点滴治疗脑血栓116例疗效观察[J].中级医刊,1994,29(2):44.

[8] 赵阳.参芪芎术汤缺血性中风132例[J].中医杂志,1995,36(9):400.

[9] 蒋红玉.缺血性中风108例临床观察[J].中医杂志,1996,37(2):96.

[10] 陈东亮.中西医结合治疗脑梗塞86例[J].光明中医,2001,16(2):27.

[11] 林际芳.蠲痹汤治疗多发性腔隙性脑梗塞35例临床观察[J].现代中西医结合杂志,2000,10(1):33.

[12] 吴玉生,姜立萍.补阳还五汤对早期脑梗塞患者血浆内皮素、降钙素基因相关肽代谢失衡的临床研究[J].中国中西医结合杂志,1998,18(7):396.

[13] 凌方明,陈景亮,龙允杰.祛痰化瘀通腑法治疗急性脑梗塞疗效观察[J].中国中医急症,2001,10(6):21.

[14] 韩丽雅,蔡定芳.刺五加注射液治疗急性脑塞的临床与实验研究[J].中国中西医结合杂志,1998,18(8):472.

[15] 蔡定芳,赵剑华,阮晴珉,等.醒脑静注射液治疗急性缺血必事风的临床与实验研究[J].中国中医急症,2000,9(2):45.

[16] 杨开清,陈宏桂,黄衍寿,等.脑醒冲剂治疗急性缺血性中风的临床研究[J].广州中医药大学学报,2001,18(3):224.

[17] 陈乃祥,崔荣华.天保宁对脑梗塞患者血浆t-PA水平的影响[J].实用中西医结合杂志,1996,9:390.

[18] 张春燕.红花注射液对急性脑梗死病人疗效、血脂、血液流变学的影响[J].中国新药与临床杂志,2001,20(4):273.

[19] 李德洋,石义亭,陈玉萍,等.川芎嗪对脑梗塞患者脑脊液及血浆中一氧化碳含量的影响[J].中国中西医结合杂志,1998,18(6):342.

[20] 周端求.康圣灯盏花素片治疗脑血栓形成84例[J].中国中医急症,1996,5(5):207.

[21] 张素杰,张凤豪,李耀恒.普乐林对急性脑梗塞患者神经功能和生活质量的影响[J].现代中西医结合杂志,2000,916:1527.

[22] 李桂金,董伟,冯小平.脑明注射液治疗急性脑梗塞的临床观察及其对血浆t-PA、PA I的影响[J].中国中西医结合杂志,2000,20(7):541.

[23] 陈天琴.中西医结合治疗脑血栓形成后遗症25例[J].吉林中医药,1995(1):10.

[24] 张运克,赵学义.综合康复疗法治疗恢复期脑梗塞[J].中医药学报,2000,28(4):11.

[25] 李海荣.瘫复Ⅰ号治疗中风后遗症临床研究[J].光明中医,2002,17(1):53.

[26] 陈永祥.脑梗塞后遗偏瘫67例辨证分型探讨[J].贵阳中医学院学报,2001,23(2):16.

[27] M oonis M.Th rombolytic therapy for acute ischem ic stroke:Issues and answ ers[J].Neu rollndia,2002,50:50-56.

[28] Bam fo rdJ,Sandercock P,Dennis M.Classification and natal history of clinically identifiab le subtypes of infarction[J].Lancet,1991,337(4):1521-1525.

[29] Ringleb PA,Schellinger PD,SchranzC,eta l.Th rombolytic therapy within 3 to 6 hours after onset of ischemic stroke:Usefu l or harm ful[J].Stroke,2002,33(5):1437-1441.

[30] 国家“九五”攻关课题协作组.急性脑梗塞六小时以内的静脉溶栓治疗[J].中华神经科杂志,2002,35(4):210-213.

[31] Lisboa RC,Jovanovic BD,A lberts M J.Analysis of the safety and efficacy of intra-arterial th rom bolytic therapy in ischem ic stroke[J].Stroke,2002,33(12):2866-2871.

[32] BumetteWC,Nesbit GM.In tra-arterial thromboly sis for acute ischem ic stroke[J].Eu r Radiol,2001,11(4):626-634.

[33] Mare R,Mayherg MD.Anthony fu ran,ancrod is snake venom an anti-dote for atoke[J].JAMA,2000,283(6):2440-2442.

[34] Maddn K.Optimal tim ing of thrombolytic therapy in acute ischem ic stroke[J].CNSDrugs,2002,16(6):213-218.

[35] Toyoda K,FujiiK,Kam ouchi M,et al.Free radical scavenger,edaravone,in strokewith internalcarotid artery occlusion[J].J Neurol Sci,2004,221(1-2):11-17.

[36] 阳清伟.依达拉奉治疗急性脑梗塞的系统评价[J].中国循证医学杂志,2006,6(1):18-22.

[37] Sun Y,Jin K,Peel A,etal.Neu roglob in p rotecting the brain from experim en tal stroke in vivo[J].Proc Natl Acad Sci USA,2003,100(6):3497-3500.

[38] Pau l R,Zhang ZG,Eliceiri BP,et al.Src deficiency or blockade of Srcactivity in m ice provides cereb ral p rotection follow ing stroke[J].Nat M ed,2001,7(2):222-227.

[39] A soh S,Ohsaw a L,M ori T,et al.Protection against ischem ic b rain inju ry by p rotein therapeutics[J].Proc Natl Acad Sci USA,2002,99(26):17107-17112.