国外原发性高血压的发病机制及诊治研究新进展

王 舒,杨 华,石学敏

高血压是一种严重危害我国人民健康的常见病和多发病,具有“三高三低”的特点,即患病率高、致残率高、死亡率高和知晓率低、服药率低、控制率低的特点。分为原发性高血压和继发性高血压两种,原发性高血压(essential hypertension,EH)是以血压升高为主要临床表现,病因不明,伴或不伴多种心血管危险因素的综合征,占总高血压患者的 95%以上[1]。据估计全球约有10亿高血压病患者,且其患病率总体呈明显上升趋势。因此对其进行有效防治已成为世界范围内共同关注的公共卫生问题。

1 原发性高血压的定义

第20届美国高血压学会(ASH)提出高血压新定义:高血压是一个渐进性,由复杂的和相互关联着的病因学引起的心血管症状。高血压的发展与功能性和结构性的心血管异常有紧密的关系,这些异常损伤心脏、肾、脑、血管系统和其他器官,从而导致过早的病态和死亡。

美国预防、检测、评估与治疗高血压全国委员会第七次报告(JNC7)[1],将＜120/80 mmHg(1mmHg=0.133 kPa)定义为正常血压:收缩压(120～139)mmHg或舒张压(80～89)mmHg,为高血压前状态;收缩压≥160 mmHg或舒张压≥100 mmHg为2级高血压。其分类体现了对高血压病干预措施的前移和干预力度的加强。

2 原发性高血压的病因及发病机制

2.1 病因 流行病学调查表明,原发性高血压有明显的遗传倾向。同时体重增加可使血压升高,钠、钾、钙、镁都有可能是致病的重要因素;高蛋白膳食可减轻高盐对血压的不利影响。近年来发现不良的神经刺激、精神紧张等与高血压的发生有一定关系。

2.2 发病机制

2.2.1 主要环节 遗传基因;肾素-血管紧张素-醛固酮系统;血管内皮功能异常;细胞膜离子转运异常;心排血量改变;血管张力增高,管壁重塑;交感神经活性增加;胰岛素抵抗。

2.2.2 高血压发病机制研究新进展

2.2.2.1 高血压与炎性因子 炎症因素在高血压的发生、发展及转归中扮演着极其重要的角色,与许多心血管疾病的发生、发展密切相关[2],而高血压通过其血流生物力学刺激又可促进炎症反应[3]。在此过程中 C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素(IL-1)等的表达增高,一氧化氮(NO)、前列环素类物质降低,促炎与抗炎因子之间平衡打乱,导致了高血压病理过程的快速进展[4]。且研究发现CRP水平与收缩压[5]、脉压水平[6]有着非常显著的相关关系,但与舒张压相关性不显

著[6]。

2.2.2.2 高血压与神经递质 早期研究神经与高血压的关系主要集中在交感缩血管神经。感觉舒血管神经在心血管活动中起重要调节作用。感觉神经能释放多种血管活性神经肽,其中降钙素基因相关肽(calcitonin generelated peptide,CGRP)是辣椒素敏感感觉神经的重要递质,由37个氨基酸组成,是目前已知最强的舒血管物质,与ET存在拮抗效应。这一对作用相反的因子在体内存在相互影响、相互制约的动态平衡关系,这种平衡的破坏可能是导致血压升高的原因之一。

2.2.2.3 高血压与基因 G蛋白是一组与细胞膜受体耦联的胞浆内蛋白质,具有GTP酶活性,参与细胞信息传递过程,引发多种生物学效应。G蛋白功能异常可能在原发性高血压的发生、发展过程中发挥重要的作用。多数研究表明,G蛋白α亚单位基因、β2亚单位825T等位基因多态变异可引起G蛋白功能异常,并与原发性高血压及其药物治疗效果相关联,但目前还未得出明确的结论。并且,不同种族的研究结果也不一样,存在着种族差异[7],有待更深入的研究。Apelin基因在机体内分布广泛,在心脏和血管组织中广泛存在[8]。研究证明,Apelin作为一种利尿神经肽通过抑制精氨酸血管加压素(arginine vasopressin,AVP)神经元的活性及AVP的释放抑制AVP的生物学作用[9],以及通过NO/L-精氨酸途径扩展血管来调节血压[10,11]。Klotho基因可改善内皮细胞功能,增加内皮细胞的合成,同时具有减轻血管周围组织纤维化、逆转血管重构、降低血压的作用[12]。Klotho基因有望成为今后高血压机制研究和治疗中的一个新靶点。下丘脑[13]、性激素[14]及 NADPH 氧化酶[15]等与高血压的关系,以期更全面的了解高血压的发病机制。

3 高血压病的诊断及治疗

3.1 高血压的诊疗技术 为了更准确地诊断及测量高血压,目前国外临床研究中多采用动态血压记录仪[16]测定昼夜24 h内的动态血压,从而客观真实地反映血压情况,避免测量者的偏差及“白大衣”效应。从而根据血压高峰与低谷时间,选择不同作用时间的降压药并合理调整服药时间,这有助于提高治疗效果,减少治疗的盲目性。而颈动脉彩超、经颅多普勒及脉搏波形分析仪[17]等仪器的应用对高血压病高危人群的早期诊断具有价值。实验室检查,常测量的有肌酐、电解质、血生化、血脂、血糖、促甲状腺激素、肾小球滤过率、尿微量蛋白等。

3.2 高血压的治疗 高血压病因及发病机制虽不明,但确与机体诸多系统及因素有密切关系。对任一因素加以干预,都可能对血压产生影响。治疗的方法包括非药物及药物治疗两大类。

3.2.1 非药物治疗 合理膳食(限制钠盐摄入、减少脂肪摄入、限制饮酒)、减轻体重、运动、保持健康的心理状态。JNC7中提出对于高血压前期患者通过生活方式的改变可以有效地控制血压,防止其向高血压演变。临床证据显示,减肥对血压的降低作用有持续性[18];适量运动有利于控制高血压病患者的血压,血压降低的机制可能是由于运动训练使缩血管因子对一氧化氮的抵抗作用降低,使血压下降。Kawano[19]研究发现每天步行而使体重保持不变者24 h动态血压下降(2～3)/(1～2)mmHg;高钠摄入、饮酒与血压升高密切相关,JNC7建议每日食盐量应控制在氯化钠≤6 g,钠摄入量≤2.4 g,而临床实验表明,控制饮酒可以使SBP下降(2～4)mmHg[20]。

3.2.2 药物治疗 抗高血压药物近年来发展迅速,根据不同患者的特点可单用或联合应用各类降压药物。目前常用的降压药物可归纳为以下6大类:β受体阻滞剂;血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI);血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(angiotensionⅡ antagonist'ARB);利尿剂;钙通道阻滞剂;α受体阻滞剂;中枢交感神经抑制剂。对于顽固性高血压,单一的降压药无效时,则要联合用药。较好的联合用药方法有:ACEI或ARB加利尿剂;CCB加β受体阻滞剂;ACEI或ARB加CCB;利尿剂加β受体阻滞剂;α受体阻滞剂加β受体阻滞剂。联合用药可减少每种用药剂量,减少副反应而降压作用增强。

3.2.2.1 药物研究新动向 高血压疫苗:最近瑞士学者Ambühl等[21]报告抗高血压疫苗-CYT006-AngQ6,内含 AngⅡ多肽与病毒颗粒(VLP)结合在一起形成抗原,激发体内生成抗AngⅡ抗体。且动物试验的结果显示,其与ACEI雷米普利治疗效果类似。英国也有报告降压疫苗的效果,而且准备在2007年开始做临床Ⅱ期研究。其降压效果还有待进一步研究。

短期AT1R拮抗剂的早期应用,荷兰研究年幼高血压前期大鼠用短期ARB治疗,不仅降压,也能预防以后高血压及保护心脏。这些有益作用可延续至大鼠的老年,即72周,反之,如用利尿剂、肼苯哒嗪治疗无此效果[22]。ACEI加NO供体;ACEI的降压机制除了抑制AngⅡ生成外,另一机制可能通过抑制徐缓激肽降解,通过徐缓激肽促进血管内皮细胞释放NO。因此有学者试图把释放NO的化学结构基因与ACEI结合,生成一种新的化合物。

肾素抑制剂Aliskiren(ALK)是一种新型口服肾素抑制剂,其作用点是减少血浆肾素(PRA)活性,阻止肾素在血管紧张素Ⅰ、Ⅱ合成中的作用,降压效果比较肯定。目前 ACEI、ARB、利尿剂等降压药都使PRA增高,只有该药能使PRA下降。过去不少研究认为PRA高,易有靶器官损害,而ALK能明显减少PRA,可能对远期靶器官有好处[23]。有临床研究显示降脂药[24]及vitamin D3(VD3)[25]的应用可能与血压降低有关系,其结果有待进一步研究。

3.2.2.2 药物治疗的经济学分析 目前对药物的疗效评价往往偏重于临床治疗效果,而缺乏经济学方面的评价。药物经济学不仅考虑药物治疗的成本,同时也关注药物治疗的结果,所以在指导临床合理用药及控制药品费用方面具有较强的科学性和适用性[26]。为此,运用药物经济学的成本-效果分析法,对不同类型药物治疗高血压方案进行比较分析,为临床选用高效、安全、经济的药物,减轻患者就医负担具有积极而重要的意义。

高血压虽病因不明,但确与机体诸多系统及因素有密切关系,对任一因素加以干预,都可能对于血压产生影响。西医治疗高血压的方法即是对症治疗,但其存在不可避免的缺陷及副反应,要求患者必须保证每天按时服药,持续加以干预,才能使血压保持稳定的状态。

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