FK506在肝移植术后的个体化治疗分析

刘 静，张升宁，李 铸，李来邦，赵永恒，冉江华，李 立

（昆明医学院附属甘美医院 肝胆胰一科，云南 昆明 650011）

1963年STARZL开展了世界第一例临床肝移植，我国自1977年开展首例临床肝移植以来，肝移植经历了几次曲折，现在肝移植已经成为治疗终末期肝病的唯一有效的方法，临床肝移植得以普及和常规化[1]。FK506的出现为临床肝移植提供了强有力的抗免疫排斥药物，但FK506的个体差异较大，本文就肝移植术后FK506个体化治疗作一分析，报告如下：

1 临床资料与方法

1.1 临床资料

自2006年5月～2009年8月我院成功开展119例肝移植，其中亲体部分活体肝移植21例，尸肝移植98例。女性28例，男性91例；年龄在2.5～71岁之间；体重在12～90 kg；身高在1～1.85 m；患者的基础疾病分布为：乙型肝炎后肝硬化60例，丙型肝炎后肝硬化13例，酒精性肝硬化7例，胆汁淤积性肝硬化8例，自身免疫性肝炎、肝硬化5例，门静脉海绵样变1例，Carili病1例，肝脏恶心肿瘤23例，肝脏良性肿瘤1例，其中二次肝移植5例。肝移植术后均采用FK506个体化治疗的原则：根据患者对FK506的反应、肝功能等进行调节。

1.2 实验室检查

患者的肝功能和FK506血药浓度等指标均由我院临床检验中心进行检测。FK506血药浓度均采用酶联免疫法进行检测。在肝移植术后患者各项指标没有稳定前每日检测一次，必要时检测两次，一般持续1～2周的时间，以后根据患者的具体情况决定FK506血药浓度的检测间隔时间，一般情况下均检测患者FK506的谷值浓度，但有时也需要同时检测患者FK506的峰值浓度。

1.3 FK506个体化用药方法

我院肝移植中心自2006年5月～2009年8月成功进行的119例肝移植，术后常规进行FK506抗免疫排斥治疗。FK506的用药均从小剂量（0.5 mg）开始，然后根据患者的具体情况进行调整，其FK506用药的个体化治疗如下。

1.3.1 患者的用药剂量和谷值浓度及精神症状的改变 ①当使用FK506为0.5 mg口服每12 h，患者即出现精神症状，此时应该延缓FK506的加药时间，可以、最好加用MMF作为护航；②当使用FK506为0.5 mg口服每12 h，患者血药浓度达到8 ng/mL以上时，此时可以加用MMF延缓FK506的加药时间；③当使用FK506为0.5 mg口服每12 h，患者血药浓度为4～8 ng/mL时，可以加用FK506到1 mg口服每12 h；④当使用FK506为0.5 mg口服每12 h，患者血药浓度为＜4 ng/mL时，立即加用FK506至～1.5 mg口服每12 h，并继续根据患者的血药浓度调整用药。

1.3.2 患者的肝功能的变化 A患者的肝功能示：转氨酶下降，胆红素下降，r-GT和ALP下降；B患者的肝功能示：转氨酶下降，胆红素下降，r-GT和ALP轻度上升或者指标都轻度的上升；C患者的肝功能示：转氨酶下降，胆红素下降，r-GT和ALP成倍上升。

（1.3.1+1.3.2）A：继续当前的治疗方案，但应该密切注意观察FK506浓度、肝功能和B超的变化；

（1.3.1+1.3.2）B：应该继续逐渐往上加药，如果FK506浓度低，首先加FK506，或者FK506和MMF同时加用；如果FK506浓度＞10 ng/mL时，首选考虑加用MMF，但同时要观察FK506浓度和患者肝功能的动态变化；如果MMF剂量较大时要注意骨髓抑制的情况；

（1.3.1+1.3.2）C：如果 FK506浓度低，FK506和MMF同时应该成倍加药，但是当连续3次FK506浓度＞10 ng/mL时，指标仍然在不断的上升，应该考虑换药（如激素冲击治疗等），或者应该考虑其他原因导致的肝功能改变。这时应该行B超定位下肝脏活检，并根据其结果调整治疗方案，如果结果是急性排斥反应，应该果断的进行激素冲击治疗。

用药的时间方法：①肝移植术后绝大多数患者采用q12h的服药方案，而且绝大多数为8am和8pm时点服药，少数采用9am和9pm；极少数患者采用q8h的服药方式。②当肝移植术后患者对FK506药物的反应特别敏感，对FK506的吸收和代谢非常快，出现FK506的谷值浓度很低，峰值浓度很高，同时患者的肝功能为（1.3.2）B和（1.3.2）C时，可以考虑将患者的用药方式改为q8h，从而可以降低FK506的峰值浓度，提高FK506的谷值浓度。在此基础上，再根据患者的具体情况调整用药剂量，可以尽可能的避免高血药浓度导致的药物中毒。③当肝移植术后患者需要服用较大剂量的FK506时，也可以考虑将服药方式由q12h更改为q8h，甚至有时可以采用q6h的服药方式，以减少每次口服药物的剂量，从而降低FK506的峰值浓度，提高其谷值浓度，达到尽量的减少FK506高浓度导致的药物中毒、肝肾损伤等目的。

2 结果

119例肝移植患者均采用FK506的个体化治疗，无一例发生过严重的急性排斥反应，有9例发生过轻微的急性排斥反应，发生率为7.5%（9/119）；9例患者全部治愈，其治愈率为100%（9/9）；其中，7例经过对FK506和MMF加量后治愈，其经简单的调整用药剂量而达到治愈急性排斥反应的治愈率为77.8%（7/9）；2例逐渐加重最终接受激素冲击治疗而治愈，肝移植术后发生急性排斥反应的患者接受激素冲击治疗的治愈率为100%（2/2），激素冲击治疗在肝移植术后发生急性排斥反应后的治疗中占22.2%（2/9）。

3 讨论

FK506是1984年日本藤泽公司从筑波链酶菌的培养液中提取的大环内酯抗生素，是钙调磷酸酶抑制剂[2]；通过抑制细胞胞浆内蛋白磷酸酶神经钙蛋白的活性，阻止IL-2和IL-2受体基因的激活和转录，抑制T细胞的激活，从而发挥免疫抑制的作用[3]。1989年，STAZL首先把FK506应用于临床肝移植中，为临床肝移植提供了第二个强有效的免疫抑制剂[4]。由于他克莫司的治疗指数很窄，个体差异较大，其临床不良反应也较明显，其中主要是肾毒性和神经毒性[5]。肝移植术后不同的受体对FK506的反应个体差异较大，有的患者需要很高的剂量维持才能够使肝功能保持稳定，有的在使用常规剂量时就出现了明显的免疫功能抑制过度的表现。肝移植术后早期，我们主张三联联合用药，以尽量的减少单剂量使用的副作用[6]。

根据肝移植术后患者的具体情况，绝大多数患者术后6个月后，仅服用FK506；近年来，FK506在肝移植术后抗免疫排斥治疗的安全性和有效性已经得到各个移植中心的广泛证实[7，8]。FK506是肝移植术后安全有效的强免疫抑制剂，其神经毒副反应与FK506服用剂量和浓度有密切关系[9]，因而有些患者为了减少FK506的副作用，加用MMF，从而可以尽量的减少FK506的服用剂量。有些患者对FK506无法耐受者，出现明显的FK506免疫抑制剂药源性的疾病，主要是肾毒性和肝毒性，有些出现骨髓抑制等[10]，则应该及时的换用其它的抗免疫排斥药物，如西罗莫司等。

我们正在进行临床的时间疗法的研究，根据患者的T细胞每天的活动周期曲线进行个体化的服药方式，即根据患者的T细胞每天活动的高峰次数决定患者服用FK506药物的次数。如果患者的T细胞活动周期中每天仅有一次高峰时点，则我们在高峰时点前1～2 h服用FK506，每天仅服用一次FK506，有可能就能够达到较好的免疫抑制作用。另外，我们同时也正在研究免疫体外检测CD4淋巴细胞活性在器官移植中的作用。通过这些来指导临床的个体化抗免疫排斥用药可能会更好。总之，肝移植术后FK506用药应该个体化[9]，不可能有什么硬性完全统一的方案使用于所有的肝移植术后的患者[11]。因而，应该对FK506浓度、肝功能和机体的耐受力等进行综合评估，以达到最佳的肝移植术后抗免疫排斥用药的个体化治疗方案。

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