《国家基本药物目录·基层医疗卫生机构配备使用部分》（2009版）中药注射剂不良反应原因分析及预防措施

刘碧林 ，李 乐 ，张景，朱照静（.重庆化工职业学院，重庆市 400020；2.重庆医科大学 ，重庆市 40006；.重庆医药高等专科学校，重庆市 40000）

《国家基本药物目录·基层医疗卫生机构配备使用部分》（2009版）中药注射剂不良反应原因分析及预防措施

刘碧林1，2＊，李 乐1，张景2#，朱照静（31.重庆化工职业学院，重庆市 400020；2.重庆医科大学 ，重庆市 400016；3.重庆医药高等专科学校，重庆市 400030）

目的：为合理使用《国家基本药物目录·基层医疗卫生机构配备使用部分》（2009版）收录的8种中药注射剂提供参考。方法：查阅相关文献和资料，对8种中药注射剂的不良反应发生原因进行分析，提出相应的预防措施。结果：不良反应发生原因主要在于临床使用不当、质量标准较低。另外，患者的体质因素和剂型因素也是引起不良反应的重要原因。结论：应注意临床合理使用，从各个途径提高质量标准及加强不良反应监测，可以减少或避免中药注射剂不良反应的发生。

中药注射液；国家基本药物目录；不良反应；预防措施

中药注射剂系指药材经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。2009年9月21日起施行的《国家基本药物目录·基层医疗卫生机构配备使用部分》（2009版）收录了柴胡注射液、参麦注射液、生脉饮注射液、血栓通注射液、注射用血栓通（冻干）、血塞通注射液、注射用血塞通（冻干）、丹参注射液、脉络宁注射液、清开灵注射液等8种。但由于近年不断集中出现有关中药注射剂的不良事件，中药注射剂遭受到前所未有的信任危机。在国家食品药品监督管理局公布的《2009年国家药品不良反应监测年度报告》中显示，2009年全国不良反应报告共638 996份，其中中药的病例报告占总报告数的13.3%，在中药病例中不良反应发生比例最高的即为中药注射剂，占其中的52%，危害较其他剂型严重。因此，关注上述8种中药注射剂的不良反应在临床上尤为重要。笔者对纳入《国家基本药物目录·基层医疗卫生机构配备使用部分》（2009版）的这8种注射剂的不良反应原因进行了分析，并对临床安全使用提出了一些预防措施，以期为临床合理使用中药注射剂、减少药害事件提供参考。

1 不良反应

与大多数中药注射剂相似，上述8种中药注射剂不良反应多以轻度为主，最常见的为皮肤及附件损害[1，2]，其他不良反应则包括心血管系统反应和药物热[3]、神经系统反应、循环系统反应、消化系统反应、血液系统反应等。皮肤及附件损害主要表现为过敏反应，如皮疹、丘疹、瘙痒、荨麻疹等症状；神经系统反应表现为头昏、麻木、抽搐、神志不清等症状；循环系统损害表现为心悸、心慌、心律失常、血压降低等症状；消化系统损害表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状；泌尿系统表现为血尿症状；血液系统反应表现为血小板减少、紫癜等症状[4]。重度不良反应出现较少，以过敏性休克[5]和呼吸系统症状为主[3，6]，表现为心律失常、呼吸困难、肝肾功能损害、休克，甚至死亡。

其中，柴胡注射液的不良反应临床表现复杂多样，涉及机体多个器官或系统损伤，主要是对神经系统的损伤[7]。参麦注射液不良反应以皮肤及附件损害为主[8]，临床主要表现为过敏反应，但严重者可出现过敏性休克[6]；也有报道[9]参麦注射液的不良反应以循环系统损害（胸闷、心悸、血压升高、心律失常）为主。血栓通注射液的不良反应也以过敏反应最为常见，并可致免疫、心血管、消化、神经等系统不良反应，以变态反应为主[10]，其中过敏性休克最严重[11]。血塞通注射液在老年患者中的不良反应发生几率较大，发生不良反应时间≥10 d的比例较高[12]，其他不良反应还有局部红肿疼痛、皮下出血、发热、关节和肌肉疼痛、低血钾等[13]。脉络宁注射液不良反应特点是好发于中老年[14]，而且与给药剂量无显著相关，发生时间短、严重程度高、过敏性休克的患者比例较高[15，16]。清开灵注射液的轻度不良反应主要为皮肤过敏、心血管系统反应和药物热[3]，临床表现则以变态反应居多[17]。

2 不良反应发生的原因

2.1 临床使用因素

2.1.1 缺乏辨证论治基础 中药注射剂归属于中药，虽然改变了给药方式，但在临床上仍应遵循辨证论治的指导原则。但大部分中药注射剂由西医开具处方，一些医师缺乏中医药理论，在适应证的选择上缺乏辨证论治，造成不良反应增多。中药注射剂的临床不合理使用在基层医院也相对突出，这也是不良反应往往集中暴发于医疗水平较低的地区的原因。有调查显示[18，19]，中药注射剂的一些药害事件和严重的不良事件绝大多数发生在诊所、乡卫生院等基层医疗机构。如，最近青海出现的双黄连注射剂不良反应就是用药不当所致，用药医生仅在县城里受了3个月的医学训练。常见的还有，清开灵注射液本应用于热证发热却被误用于寒证发热，从而造成不良反应增多。

2.1.2 配伍不当 中药注射剂在临床上单独使用较少，通常与其它药物联合使用，但由于中药注射液的成分比较复杂，如果配伍不当，很容易引发不良反应。如参麦注射液、丹参注射液本身呈酸性，与氯化钠注射液配伍后会因为盐析作用而产生大量的不溶性微粒，增加不良反应的发生机会。丹参注射液与乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液[20]和喹诺酮类药物[21]也存在配伍禁忌。清开灵注射液[3]不能与硫酸庆大霉素、青霉素G钾、肾上腺素、间羟胺、乳糖酸红霉素、多巴胺、山梗菜碱、硫酸美芬丁胺等药物配伍。但在临床上一些医护人员往往忽略了这些配伍禁忌，导致注射液pH值改变，出现浑浊、沉淀、变色等现象。还有一些医务人员特别是基层医疗机构医务人员由于条件所限，常在非洁净条件下进行中药注射剂的配药，这大大增加了输液配置过程中的二次污染，导致不良反应的发生。还有，患者如需要连续输入多组液体时，输液组间没有用中性液体间隔，导致多组液体混合，也会导致不良反应的发生。

2.1.3 特殊人群用药致不良反应 中药注射剂是从植物、动物甚至矿物药材中提取而成的。例如，清开灵注射液是由胆酸、珍珠母（粉）、猪去氧胆酸、栀子、水牛角（粉）、板蓝根、黄芩、金银花8味中药提取得来，含有多种成分，对过敏体质的患者易产生不良反应。对老年患者来说，不仅本身存在不同程度的脏器功能减退，同时多数还有多种疾病，机体耐受力较差，对药物代谢能力也低[16]，如脉络宁注射液不良反应以60～69岁发生率最高[14]。儿童则由于体内许多脏器发育还不完全，对药物的代谢能力和耐受性都较差。这也是不良反应多数发生在这些群体的原因。

2.2 成分复杂，质量标准低

中药注射剂成分比较复杂，其质量标准难以像西药制剂那样简洁明了、专属性高。如清开灵注射液中就包含了10种有效成分[22]，但部颁标准中只要求做总氮和总黄酮含量测定及黄芩苷含量计算，对于其它成分没有质量检查的相关要求。参麦注射液含有人参皂苷、麦冬皂苷、麦冬黄酮及微量人参多糖等多种主要有效成分。丹参注射液则含有丹参素、原儿茶醛、迷迭香酸、紫草酸、丹酚酸等。脉络宁注射液中含有绿原酸、肉桂酸、蜕皮甾酮等。血栓通注射液、血塞通注射液则主要含有三七总皂苷。除主要有效成分外，中药注射剂在制备过程中可能会残留动植物蛋白、多糖、鞣质等其余成分，这些成分都有可能成为致敏原，引起不良反应。同时，由于中药注射剂的快速发展，一些生产厂家本身缺乏科学规范的质量标准和质控手段，简单的将地方标准升为卫生部标准，使得产品质量差异大，临床疗效亦有差异。

2.3 剂型原因

作为传统中药的一个创新剂型，中药注射剂现已广泛应用于危重疾病、感染性疾病、心脑血管疾病和恶性肿瘤等的治疗，并取得了较好的疗效。因此，在临床上的使用量也在迅速增长。由于中药注射剂多为静脉给药，不良反应发生得快且严重，相对于口服给药不良反应发生得慢且不明显，中药注射剂的不良反应更容易观察，具体表现为不良反应报告的地区集中性和数量的增多[19]，中药注射剂在中药不良反应数量中占的比例较大等。目前收集到的不良反应，很多都是注射剂的共同表现，如皮肤及附件损害、发热等反应，常见于注射剂类药物的不良反应，其特殊的给药方式也是引起不良反应发生的重要原因。

3 预防措施

3.1 提高质量标准

中药注射剂成分比较复杂，而且往往是通过多种有效成分、多种途径作用于人体而起作用，因此应实行严格的审批和监管，全面提高标准，从源头把好中药注射剂的质量关。2009年开始，国家药品监督管理部门启动中药注射剂再评价工作，根据《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》和《中药注射剂安全性再评价基本技术》要求，全国范围内开展中药注射剂安全性再评价工作，主要内容为开展生产工艺和处方核查，全面排查分析评价、有关评价性抽验、不良反应监测等，国家药品监督管理部门对中药注射剂原辅料产地控制情况、工艺执行情况、关键工艺验证情况、热原控制情况、无菌保证水平等实施跟踪检查，并且要求如中药注射液中成分不能完全明确的情况下，至少要知道中药注射剂中60%的成分。在这60%成分中，要知道80%的有效成分；在有效成分中，90%要质量可控。这一要求大大提高了中药注射剂质量准入门槛，可提高中药注射剂产品质量的控制水平，提高产品质量，及时淘汰存在严重安全隐患的药物。

从2009年国家食品药品监督管理局发布的国家药品质量公告来看，其中抽检的中药注射剂，包括丹参注射液抽样218批/次，涉及13个生产企业；参麦注射液抽样203批/次，涉及6个生产企业；血塞通注射液抽样247批/次，涉及13个生产企业；柴胡注射液抽样266批/次，涉及14个生产企业；脉络宁注射液抽样78批/次，涉及1个生产企业，全部都符合相关标准和规定。在2009年以前则有抽样检查不合格的情况出现，在2009年中药注射剂不良反应有较大幅下降，没有出现重大中药注射剂质量事故。

3.2 临床合理使用

严格按照药品的适应证、剂量和给药方法使用，注意在使用过程中遵循中医药理论，遵循中药注射剂一般的使用规范[23]，中药注射剂的安全性是可以保证的。针对目前中药注射剂多数由西医开具处方的情况，《中药注射剂临床应用指南》已由国家药品监督管理部门组织编撰，近期即将出台，有望改善目前临床使用的不利情况。在应用中药注射剂时，原则上宜单独使用，在应用过程中，要密切关注其性状变化，若药液出现浑浊、结晶、沉淀、变色等情况，应禁止使用。在联合用药时，可通过输中性液体等方式加以缓冲，避免超剂量用药。注意禁忌证，防止滥用，了解患者过敏史，尤其应注意儿童和老年患者的用药。

3.3 注意用药过程监测

中药注射剂成分复杂，使用前可考虑进行皮试，以增加其安全保障。使用时其变态反应多数出现很快，应密切观察，一旦出现不良反应，立即停药并对症处理。出现严重不良反应时必须立即抢救。针对首次用药者，特别要注意不良反应的监测。

尽管中药注射剂在近年来常有不良反应的报道，甚至有一部分人要求全面禁止中药注射剂，个别医院也将中药注射剂弃用。但中药注射剂临床上的价值不可简单的被忽略，在正视其安全性问题的前提下，应该一方面提高中药注射剂的质量标准；另一方面规范临床使用，加强医师、药师、护士、患者等对不良反应的认识和监测，以更好地合理利用中药注射剂，推动我国中药注射剂的发展。

[1]朱敏文，尹 桃，王 丽.丹参注射液不良反应回顾性研究[J].中国医院药学杂志，2008，28（18）：101.

[2]张巍云，贾守宁.清开灵注射液不良反应的流行病学特征及防治[J]，四川中医，2009，27（8）：67.

[3]郝 园，孔翔瑜，吴泰相.277篇1486例清开灵注射液不良反应/不良事件系统评价[J].中国循证医学杂志，2010，5（2）：64.

[4]黄振伟.临床常用中药注射液引起的不良反应及预防[J].中国药事，2010，24（2）：98.

[5]洪月懿.中药注射液致过敏性休克综述[J].实用中医药杂志，2006，22（5）：321.

[6]李原丽，覃筱芸.参麦注射液致167例不良反应文献分析[J].光明中医，2010，25（2）：140.

[7]尹银华，戴卫波，曾聪彦.柴胡注射液致不良反应73例文献分析[J].中国医院用药评价与分析，2009，9（11）：63.

[8]王 丽，尹 桃，朱敏文.参麦注射液不良反应回顾性研究[J].中南药学，2007，5（3）：89.

[9]居 靖，汪海孙，张承绪，等.参麦注射液不良反应/不良事件分析[J].安徽医药，2009，13（12）：149.

[10]徐少平.血塞通注射液不良反应及防治措施[J].内科，2007，2（4）：177.

[11]王陈翔，周子晔，叶其蓁.57例血栓通注射液所致不良反应分析[J].药学实践杂志，2009，27（4）：77.

[12]陆 妙，黎 涛.我院16例血塞通注射液致不良反应回顾性分析[J].中国药房，2007，18（14）：1 103.

[13]朱丽萍，蔡庆顺.血栓通注射液不良反应分析及防治[J].中成药，2009，32（12）：123.

[14]孙正道，田 侃.脉络宁注射液的安全性评价[J].中国执业药师，2010，7（6）：3.

[15]金 锋，蔡 淼.71例脉络宁注射液不良反应文献分析[J].中国药物警戒，2009，6（12）：733.

[16]邢桂英，李昌煜，杨元宵.脉络宁注射液致162例不良反应分析[J].中国中药杂志，2008，33（11）：91.

[17]姚 冰，彭晓燕，潘 洁，等.66例清开灵注射液不良反应文献分析[J].中国药房，2007，18（36）：62.

[18]胡 睿，王 菲，李晓雅.基层医疗：用药安全责任重于泰山[J].中国社区医师，2009，23（6）：4.

[19]栾家杰，陈 玲，汪平君.中药注射剂不良反应文献定量评价与分析[J].中国药事，2009，23（7）：77.

[20]梅 珍，张华琴，姚爱丽，等.丹参注射液与来立信配伍禁忌的实验观察及对策[J].解放军护理杂志，2004，21（9）：99.

[21]黎开华，陈桂钧.复方丹参注射液与喹诺酮类注射液配伍禁忌[J].广东药学院学报，2001，17（2）：41.

[22]武彦舒，金 城，张 倩，等.清开灵注射液中10种有效成分的同时测定及其质量相关性研究[J].光谱学与光谱分析，2009，29（11）：234.

[23]田庆锷.中药注射剂不良反应特征、原因及临床应用对策[J].中国药房，2007，18（30）：2 388.

Preventive Measures and Cause Analysis of Adverse Drug Reactions Caused by TCM Injections Included in National Essential Drug List·Part for Basic Medical and Health Institutions（2009 edition）

LIU Bi-lin，LI Le（Chongqing Chemical Industry Vocational College，Chongqing 400020，China）
LIU Bi-lin，ZHANG Jing-qin（Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China）
ZHU Zhao-jing（Chongqing Medical and Pharmaceutical College，Chongqing 400030，China）

OBJECTIVE：To improve rational use of 8 kinds of TCM injections included in National Essential Drug List·Part for Basic Medical and Health Institutions（2009 edition）.METHODS：Retrieved from relevant literatures and materials，the causes of adverse drug reactions（ADR）induced by 8 kinds of TCM injections were analyzed and corresponding preventive measures were put forward.RESULTS：The main reasons of ADR are inappropriate use of drugs in the clinic and low quality standards for TCM injection as well as self tolerance of patients and dosage form.CONCLUSION：It should be paid attention to adopt TCM injection according to usage of TCM injection.ADR monitoring should be strengthened to reduce or avoid the occurrence of ADR induced by TCM injection.

TCM injection；National Essential Drug List；Adverse drug reactions；Preventive measures

R932；R969

C

1001-0408（2010）40-3758-03

2010-07-17

2010-08-12）