长期口服抗凝药物治疗的患者经皮冠状动脉支架置入术后的抗栓治疗

胡小莹,邱洪综述,乔树宾审校

长期口服抗凝药物治疗的患者经皮冠状动脉支架置入术后的抗栓治疗

胡小莹,邱洪综述,乔树宾审校＊

目前阿司匹林和氯吡格雷的双联抗血小板治疗已经成为冠状动脉支架置入术后的标准抗栓方案,但约有 5%接受冠状动脉支架置入术的患者需要长期口服维生素K拮抗剂治疗,对这些患者的抗栓治疗方案尚未统一,也是困扰心内科医师的难题之一。本文总结了接受长期口服抗凝药物治疗的患者行冠状动脉支架置入术后多种抗栓治疗方法,以寻求对此类患者的最佳治疗方案。

冠状动脉支架置入术;华法林;抗栓治疗

近年来,经皮冠状动脉介入治疗中冠状动脉支架置入术(percutaneous coronary intervention with stent implantation,PCI-S)得到了越来越广泛的应用,阿司匹林(asprin,ASA)和氯吡格雷的双联抗血小板治疗已经成为PCI-S后的标准抗栓治疗方案。目前的冠心病治疗指南推荐阿司匹林和氯吡格雷在置入金属裸支架(bare-metal stent,BMS)后至少联用 4周;在置入药物洗脱支架(drug-eluting stent,DES)后至少联用 6～12月[1]。但是,约有 5%接受 PCI-S的患者,由于合并了心房颤动、机械瓣置换术后或静脉血栓形成等原因,需要长期口服维生素K拮抗剂(vitamin K antagonists,VKA),如华法林等抗凝治疗[2]。对于这些患者,华法林与小剂量阿司匹林和氯吡格雷联用的三重抗栓治疗可以有效预防脑卒中等血栓栓塞性疾病和支架内血栓形成的发生,但会增加出血的风险;如果停用华法林,脑卒中等血栓栓塞性疾病的风险增加;而如果不用阿司匹林或氯吡格雷则心脏缺血事件的风险增加。故临床医师此时如何做出取舍是个难题,目前尚无随机临床试验数据明确这类患者的最佳治疗方案。本文总结了接受长期口服抗凝药物治疗的患者行PCI-S后多种抗栓治疗方案的安全性、有效性及适用范围。

1 需要长期抗凝治疗的人群

在行 PCI前需重新评估患者长期口服 VKA的必要性,权衡长期抗凝和临时停药(或降低抗凝强度)对这些患者的利弊。长期口服 VKA最常见的适应证是：心房颤动、静脉或全身性血栓形成、心脏瓣膜置换术后等。

1.1 心房颤动：心房颤动是缺血性脑卒中的一个重要独立危险因素,每年心房颤动患者脑卒中的发病率从 ＜2%到＞10%不等,抗凝治疗的绝对益处取决于患者脑卒中的风险[3]。CHADS2积分[4]对心房颤动患者的脑卒中风险进行了定量评估：充血性心力衰竭、高血压、年龄 ＞75岁、糖尿病分别积 1分,既往有脑卒中或一过性脑缺血积 2分。对于未予抗凝治疗的心房颤动患者,CHADS2积分越高,每百人中年脑卒中的发病率就越高 (如：0分为 1.9%/年,2分为 4.0%/年,6分为18.2%/年)。ACTIVE试验[5]对近 14 000名随机的慢性心房颤动患者(平均 CHADS2积分为 2.0±1.1)进行了研究,比较了氯吡格雷与阿司匹林联用及单独应用华法林抗凝治疗的安全性和有效性。因为单独华法林抗凝效果优势明显而且没有增加严重出血的发生,此研究提前终止。因此,没有支持CHADS2积分＞2的患者可停用口服抗凝药物的资料,故对于这些患者建议在 PCI-S后予三重抗栓治疗。虽然阿司匹林与口服抗凝药物相比预防血栓的效果较差,但还是可以将血栓栓塞的相对风险降低约 25%[6]。因此,对于脑卒中风险为低—中危的心房颤动患者(CHADS2积分＜2)在 PCI-S术后应用双重抗血小板治疗期间停用华法林是可行的[2]。

1.2 深静脉血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)：急性 DVT的患者需要抗凝治疗预防复发,根据不同的病因抗凝治疗的疗程在 3个月到终生不等。DVT患者若不用任何抗凝治疗,每月血栓栓塞发生率为 0.6%～2.1%[2]。根据DVT病因不同,长期抗凝可使每年 DVT复发的绝对风险降低 7%～26%[7]。由于 DVT的复发率在三个月后大幅下降,故择期的 PCI-S可推延到 DVT发生三个月后再行,此时医生则可以考虑降低抗凝强度或停用 VKA抗凝治疗[2]。

1.3 心脏瓣膜置换术后：对于置入生物瓣的患者,推荐在瓣膜置换术后的前 3个月使用 VKA抗凝;而机械瓣置换术后患者则需终生口服VKA抗凝治疗,且这是氯吡格雷和阿司匹林联用不能取代的[8]。机械瓣置换术后的患者若不予抗凝治疗,严重血栓栓塞的平均发生率为至少 8%/年[9]。对于机械瓣置换术后的患者,由于持续抗凝的重要性,在 PCI-S术前及术中多将华法林改为低分子肝素继续抗凝治疗,然而这种方案也有较大的血栓栓塞及出血的风险,有研究表明应用此种方案治疗期间血栓栓塞率为 3.6%,出血率为 6.7%[10]。虽然没有资料明确指出对这些患者应采用三重抗栓治疗,但由于血栓栓子形成后可带来致命的后果,故还应推荐对机械瓣置换术后患者PCI-S后应用三重抗栓治疗[2]。

1.4 全身血栓栓塞的危险分层[2]：低危：CHADS2积分 0～2分的心房颤动、3个月前发生的可逆危险因素所致的初发静脉血栓栓塞(VTE)、特发性深静脉血栓形成(DVT)及生物瓣置换术后;高危：CHADS2积分 3～6分的心房颤动、多次发作或原发病为肿瘤的深静脉血栓及机械瓣置换术后。

2 抗栓治疗的安全性

抗栓治疗的主要并发症是出血,口服 VKA导致出血的主要决定因素是抗凝强度、临床情况、合用影响止血功能的药物以及疗程。对出血风险的预测有助于进一步指导 PCI-S后抗栓药物的应用。由 Landefeld等[11]制定的门诊患者出血风险指数是一个在临床实践中对接受华法林治疗患者的出血倾向进行预测的工具。严重出血的独立危险因素包括：年龄≥65岁、脑卒中史、消化道出血史、肾功能不全(肌酐 ＞132.6μmol/L)和严重贫血(红细胞压积＜30%)。低危患者(无危险因素)12个月内大出血的发生率为 1%,而高危患者(危险因素≥3个危险因素)的发生率为 30%。通过这种风险指数的评估,可考虑对低危患者给予三重抗栓治疗,而对于出血的高危患者则需谨慎考虑其可行性,并需仔细调整用药剂量。

现有的研究资料表明,三重抗栓治疗与双重抗血小板治疗相比,在治疗的 30天内出血的风险只轻度增加(RR 1.12;95%CI 0.14～8.82),而延长三重抗栓治疗时间可显著增加出血的风险(持续 6月时升至 4～5倍,12月时升至 5～8倍)[12]。

3 长期口服抗凝药物患者行经皮冠状动脉支架置入术后可能的抗栓治疗策略

VKA和双重抗血小板药物可分别有效的预防全身性血栓栓塞发生及支架内血栓发生,但三重抗栓治疗却可能增加出血的风险。故需权衡全身性血栓栓塞、支架内血栓形成及出血三者的风险,以帮助临床医师制定长期服用VKA患者PCI-S后的抗栓方案。

3.1 华法林 +阿司匹林 +氯吡格雷的三重抗栓治疗：除了出血风险为高危的患者,对于有口服 VKA适应证的患者PCI-S后应予华法林、阿司匹林和氯吡格雷三重抗栓治疗[12]。对于支架内血栓及全身血栓栓塞均高危的患者,PCI-S后的三重抗栓治疗尤为重要。成功置入DES后支架内血栓事件的主要预测因素有：肾功能衰竭、分叉病变、糖尿病、左室功能不全以及提前停用抗血小板药物[13]。

有证据表明经桡动脉途径行PCI比经股动脉途径出血事件发生率低,尤其是对于老年人[14]。Helft等[15]对 50名接受口服抗凝药物治疗的患者经桡动脉途径行 PCI的安全性及可行性进行了评估,在观察的 1个月内无血栓事件和严重出血发生,只有 1例患者在操作后第 8天发生了轻度出血。此研究提示经桡动脉途径行 PCI对接受三重抗栓治疗的患者是安全和可行的。故应尽量选择经桡动脉途径行PCI,并应采用小口径鞘管操作,以减少出血并发症的风险。

三重抗栓治疗时最好给予小剂量阿司匹林(75～100mg/d),氯吡格雷为常规剂量 75mg/d,而华法林用量应根据 INR水平随时调整,并需密切监测 INR值,使之维持在有效治疗范围的较低水平(INR 2～2.5)[4]。另外,监测 INR频率的增加也可降低出血等不良事件的发生[16]。

由于在 PCI-S后 30天内三重抗栓治疗的出血风险较双重抗血小板治疗仅有轻度的增高,而长期的出血风险则显著增加[12],因此应该尽量缩短三重抗栓疗程。因置入 DES后需要双重抗血小板治疗 6～12月,故应尽可能避免应用 DES,而选择置入 BMS治疗。NICE(National Institute of Clinical Excellence)对 BMS的使用指南建议推荐：病变≤15mm和(或)血管直径 ＞3mm者可置入 BMS治疗。这样可将三重抗栓治疗时间限制在 4周内,之后可继续给予一种抗血小板药物和口服抗凝药物治疗。但当选择支架类型时,针对个体患者[尤其是糖尿病患者和(或)血管较细和(或)近端血管病变时]也应仔细权衡支架内再狭窄和出血的风险。

3.2 阿司匹林 +氯吡格雷的双重抗血小板治疗：对于血栓栓塞风险较低(如中度危险的心房颤动或 3～6月前出现静脉血栓栓塞的患者),而出血风险很高的长期口服华法林患者行PCI-S后,应尽量避免三重抗栓治疗,可考虑应用双重抗血小板治疗代替三重抗栓治疗[12]。

3.3 华法林 +阿司匹林或氯吡格雷的二联抗栓治疗：华法林和一种抗血小板药物联合治疗也是一种抗栓方案,有报道称这种方案可使大出血的危险降低 6.4%[17]。可以推测,对于血栓栓塞和出血风险均高,而支架内血栓形成风险相对较低的患者,可考虑PCI-S后应用华法林和一种抗血小板药物联合的抗栓治疗方案,但这亦需要进一步研究以证明。

3.4 围 PCI期停用华法林期间应用低分子肝素(low molecular weight hep rin,LMWH)过渡方案：一项前瞻性研究[10]评估了在对于有动脉血栓风险的患者在 PCI-S围术期暂停华法林期间,应用LMWH作为“过渡”的抗凝方案的安全性和有效性,其血栓栓塞率为 3.6%,出血率为 6.7%,结果提示过渡性抗凝方案并不能防止血栓栓塞和出血的增加。但我国伊宪华等[18]对 76例长期服用华法林不稳定型心绞痛患者行 PCI的临床研究中,采用 PCI术前停华法林用常规剂量 LMWH,当INR≤1.13时行 PCI置入BMS治疗。术后在应用小剂量阿司匹林 100mg/d及氯吡格雷 75mg/d的基础上联用 LMWH,并恢复华法林 INR达到 1.18以上停用 LMWH。调整华法林用量使 INR维持在1.18～2.13之间,1个月后停用氯吡格雷,继续用阿司匹林(75～100mg/d),华法林恢复至支架术前剂量。结果示出血事件 5.13%(4/76),主要心血管事件发生率1.13%(1/76)。未因调整抗栓治疗方案而发生主要出血及支架内血栓形成。考虑这种过渡性抗栓策略是安全、有效的。但由于未采用随机对照设计,不能完全排除选择性偏倚因素,其结论尚需大规模随机对照研究进一步证实。

4 总结

长期服用华法林患者行 PCI-S后的最佳抗栓方案目前尚不明确,根据血栓栓塞、出血及支架内血栓形成的危险分层进行相对个体化的抗栓药物选择是大势所趋。目前推荐的治疗方案多为小样本、回顾性的临床经验所得,缺乏权威性的循证基础。尚需有大规模前瞻性的临床试验以进一步明确。Rubboli等[19]正在进行的 WAR-STENT注册试验为一项多中心的前瞻性研究,旨在对服用抗凝药物的患者行PCI-S后的抗栓治疗的安全性、有效性和可行性进行评估,其结果值得期待。

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(编辑：汪碧蓉)

100037 北京市,中国医学科学院 北京协和医学院 心血管病研究所 阜外心血管病医院 心内科

胡小莹 住院医师 学士 主要从事心内科临床工作 Email：happyhuxiaoying@126.com通讯作者：乔树宾 Email：qsbmail@tom.com

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10.3969/j.issn.1000-3614.2010.01.022

2009-08-20)