物料物理性质与片剂成型性的相关性研究

朱 蕾， 李姝琦， 冯 怡*， 徐德生， 阮克萍， 王优杰

(1.上海中医药大学中药现代制剂技术教育部工程研究中心，上海201203;2.上海中医药大学 附属曙光医院，上海200021;3.国际特品有限公司医药技术服务中心(中国)，上海200233)

片剂由于具有体积小、服用方便、携带方便、剂量准确、产量高、药物稳定性好等优点，在药物制剂产品的品种数量及销售额方面都占有首要地位［1］。片剂的制备过程就是将物料的粉末或颗粒压缩成具有一定形状和大小的坚实聚集体的过程，压缩是片剂生产的主要步骤之一，压缩过程对片剂的质量具有重要影响。但由于各种物料的性质千差万别，压缩成型性有很大的差异，主要表现为在压片过程中经常出现裂片、粘冲、松片等不良现象。物料的晶型、粒径、粒径分布、粒子形态、比表面积、孔隙率、含水量等物理性质会对其压缩成型性造成很大影响。

以下将物料的物理性质与片剂压缩成型的相关性研究进展做一综述。

1 晶型

同一化学结构的物质，因合成或生成途径不同，会出现不同的晶型。同一种物料其晶型不同会对压缩成型性产生不同的影响。通常立方晶系的结晶对称性好，表面积大，压缩时易于成型;鳞片状或针状结晶呈层状排列，所以压缩后的药片容易分层，不能直接压片;树枝状结晶易发生变形而且相互嵌接，可压性较好，易于成型但流动性较差。Martino PD等［2］应用抗张强度-压力曲线比较了尼美舒利经过不同处理后得到的针状及块状结晶的压缩成型性，块状结晶的抗张强度明显优于针状结晶。Joiris E等［3］通过Heckel曲线和扫描电镜来比较扑热息痛的斜方晶和单晶两种晶型的可压性，结果表明斜方晶远好于单晶且在高压力下不会出现顶裂。由Heckel曲线可知斜方晶在压力较小时呈现明显的脆裂形变，而压力增大后塑性形变占主要地位，当减压后片剂的弹性复原较小;由扫描电镜观察，斜方晶经压缩后会形成结晶重叠，而且结合点数比单晶的多，可压性好，适于直接压片。王洪光等［4］，通过弹性-塑性比［5］(弹性复原率(ER)/塑性压缩参数(PC))、压缩能量比［6］(E弹/E结合)两参数分别比较了扑热息痛块状、层状、针状三种典型晶型的压缩成型性。结果块状、层片状、针状三种晶型的弹性-塑性比分别为 2.11、2.53、2.67，压缩能量比分别为20.17、24.42、26.16。表明块状晶的弹性-塑性比及压缩能量比最小，其压缩成型性最好。

2 粒径及粒径分布

物料的粒径及粒径分布差别很大，对片剂成型具有重要影响。物料的粒径降低会增加片剂的抗张强度，因为粒径下降会增加其脆性破裂性，从而使压缩成型性提高。Uhumwangho MU等［7］考察了粒径对玉米淀粉及Carbuba wax的压缩成型性的影响，分别比较了不同粒径的两种粒子压缩成型性。结果表明粒径小的粒子压缩成型性好，压成的片剂抗张强度大。Kaerger JS等［8］将对乙酰氨基酚通过两种不同的方法制备成小粒径粒子，对未处理的粒子及处理后的两种粒子分别进行了压缩成型性考察，结果表明处理后的小粒子制成的片剂抗张强度增大，压缩成型性提高。Omelczuk MO等［9］以Hiestand指数中的结合指数(BI)和脆性破碎指数(BFI)为指标考察了粒径分布对压缩成型性的影响，分别考察了药物经过锤磨机粉碎后的粉末(A)和经过流能磨粉碎后的粉末(B)压片后片剂的Hiestand指数，A粉末的粒径主要集中在 23.4 μm，90%的粒径小于55.8 μm;B 粉末的粒径主要集中在 5.0 μm，90%的粒径小于 12.0 μm。结果表明，因粒径减小提高了粒子间的结合能力，使B粉末压片后的抗张强度和结合指数均高于A粉末，压缩成型性提高。

3 粒子形态

粒子形态是多样的，粒子的表面形态会影响其压缩成型性，通常表面粗糙不规则粒子的压缩成型性优于表面光滑的粒子。王洪光等［10］通过扫描电镜分别观察了普通淀粉和经物理改性后的可压性淀粉。普通淀粉颗粒结晶结构完整，表面光滑，弹性大，结合力差;经改性后的淀粉表面粗糙度增加，上面有裂缝、空洞和凹陷等增加了粒子间主要的结合力-啮合力，使压缩成型性提高，粒子的粗糙表面为压缩时产生机械咬合提供了条件。但形态不规则的粒子组成的粉体的流动性较差，充填性不好。Shah NH等［11］比较了氯化钾原药粉末及制成颗粒后的压缩成型性，结果制成颗粒后压缩成型性提高。通过扫描电镜观察粉末及制成颗粒后粒子的表面形态，发现原药粉末的表面光滑而制成颗粒后形成不规则的表面。说明原药粉末压缩成型性不好可能是因为光滑的表面减少了粒子间的结合接触点，制成颗粒后表面的不规则性提供了粒子间的结合接触点，从而提高了压缩成型性。因此，通常表面粗糙不规则粒子的压缩成型性优于表面光滑的粒子。

4 比表面积

比表面积是指单位质量物料所具有的表面积，以m2/g度量，是物料的重要性质之一，根据物料粒子形态及表面状态的复杂性，物料的比表面积的测定方法有多种，常用测定方法有:吸附法、压汞法、透过法等。

Te Wierik GHP等［12］采用新方法制备马铃薯淀粉，使其比表面积增大并提高了其结合能力。以马铃薯淀粉的比表面积对其压缩制得的片剂的抗张强度作图，结果表明淀粉的比表面积小于15 m2/g时，比表面积与片剂的抗张强度呈明显的正相关关系，原因是比表面积的增大引起了结合位点的增加。但当淀粉比表面积大于15 m2/g后，片剂的抗张强度基本保持不变，可能是结合位点不再增加的原因。Bolhuis GK等［13］研究了4种不同形式的异麦芽糖的比表面积与片剂抗张强度的关系，结果表明比表面积增大使其接触面积增大，片剂的抗张强度增大，压缩成型性提高。

5 孔隙率

物料由大量粒子组成，粒子本身有裂缝或孔隙，粒子与粒子之间有孔隙。孔隙率是物料中各种孔隙总容积与粉体总容积的比值。

大量实验对粒子孔隙率与片剂压缩成型的相关性进行了论证。Badawy SI等［14］将微晶纤维素(MCC)分别用水和3%的羟丙基纤维素(HPC)做黏合剂湿法制粒，发现MCC经过制粒后压缩成型性降低了，尤其是加入HPC制粒后压缩成型性下降更多，因为制粒后MCC的原有孔隙率降低了，而用HPC做黏合剂制得的粒子更为密实，孔隙率更小，导致压缩成型性下降更明显。Zuurman K等［15］考察了乳糖粒子的孔隙率与片剂抗张强度的相关性，发现提高乳糖粒子的孔隙率可以增加片剂的抗张强度。主要是因为孔隙率提高可以增加粒子压缩过程中的变形潜力，使成形后片内的平均孔径减小，硬度提高。王晋等［16］考察了高速搅拌湿法制粒工艺中制粒及压片两步的处方、工艺因素与颗粒压片后片剂抗张强度的关系以及颗粒性质与片剂抗张强度的关系。发现颗粒孔隙率与片剂抗张强度间的相关关系，颗粒的孔隙率越大，压片时颗粒有更大空间重排，颗粒之间有更多的接触点，使片剂的抗张强度增大。

6 含水量

物料中适宜的含水量有利于物料的压缩成型。因为适当的水分在压片时可产生一种内聚力［17］，这种内聚力能提高片剂的硬度，如果水分过低则压不成片，但水分过高又会引起粘冲。Kaerger JS等［8］经过不同方法制备了2种不同性质的对乙酰氨基酚，对未处理的粒子及处理后的两种粒子分别进行了含水量与压缩成型性关系的考察，结果表明含水量大的粒子压缩成型性好，因为水充当了内部润滑剂，利于粒子发生滑动和流动，促使结晶间氢键的形成。Pande GS等［18］研究表明β-环糊精中的含水量对其压缩成型性有重要影响，由吸附-解吸等温线可知β-环糊精中的水主要是以结晶水形式存在的，当失去结晶水后压缩成型性会明显降低，当含水量在14%时压缩成型性最好。含水量增加还会降低压缩过程中的屈张压力，这可能是因为水分通过减小粒子间摩擦力而促进了压缩过程中的粒子形变。适量的水分能在压缩时被挤到颗粒的表面形成薄膜，起到“润滑剂”的作用，能减少粒子与粒子间以及粒子与冲模间的摩擦，使颗粒易于互相靠近，从而易于成型。而且被挤到表面的水分可使颗粒表面的水溶性成分溶解，当压成的片剂失水后，发生重结晶现象而在相邻颗粒间架起了“固体桥”从而使片剂的硬度提高。

7 黏性

黏性表征物料间的黏附力［19］，为物料间的范德华力，库仑力，固体桥联力，液体桥联力或其中几种力的共同作用。李姝琦等［20］对中药物料黏性与片剂成型相关性进行了研究。通过剪切试验综合测量中药物料的黏附性，黏性与片剂的压缩成型性呈正相关关系。表明适当的增加黏性有利于片剂的成型，粒子问的黏聚力能增强片剂硬度，在压力较小时这种黏聚力作用更明显。黏聚力可能提高了压片过程中的塑性形变。

8 结语

综上所述，物料的晶型、粒径及粒径分布、粒子形态、比表面积、孔隙率、含水量等性质影响着片剂的压缩成型性。

目前发表的文献多为药用辅料的物理性质与片剂压缩成型相关性的研究，因为对于一般的西药片剂，主药在制剂中所占的比例较小，可以通过辅料来改善其不良的压缩成型性。而对于中药片剂来说，浸膏粉在制剂中所占比例较大，因此物料(浸膏粉)的物理性质是直接影响片剂压缩成型性的主要因素即中药片剂的质量优劣取决于浸膏粉的物理性质。因此，研究中药制剂物料(浸膏粉)的物理性质与片剂压缩成型的相关性显得尤为重要。通过中药制剂物料的物理性质参数对片剂处方、工艺的选择和质量控制提供科学性的参考依据和指导，真正使中药片剂的处方设计与生产工艺从经验模式逐步走上可量化、科学化的模式。

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