二次回归正交法优化穿心莲泡腾颗粒剂的制备工艺

郑平，王欣欣，廉亚丽，王文忠

(天津市食品生物技术重点实验室，天津商业大学生物技术与食品科学学院，天津 300134)

二次回归正交法优化穿心莲泡腾颗粒剂的制备工艺

郑平，王欣欣，廉亚丽，王文忠

(天津市食品生物技术重点实验室，天津商业大学生物技术与食品科学学院，天津 300134)

穿心莲泡腾颗粒剂;二次回归正交法;制备工艺

目的:优化穿心莲泡腾颗粒剂的制备工艺。方法:采用二次回归正交法，以溶化时间和pH值作为评价指标，对泡腾颗粒剂中柠檬酸与碳酸氢钠的配比、聚乙二醇6000的用量、甜蜜素的用量进行优化。结果:穿心莲泡腾颗粒剂的最佳制备工艺:柠檬酸与碳酸氢钠配比为0.85∶1，聚乙二醇6000和甜蜜素的用量分别为5%和0.9%。结论:该制备工艺简便、稳定、可靠、实用。

穿心莲泡腾颗粒剂处方源于中国药典(2005版)穿心莲片。处方为穿心莲单味药。穿心莲为爵床科一年生草本植物穿心莲的干燥地上部分，具有清热，解毒、凉血、消肿等功效。用于感冒发热、咽喉肿痛、口舌生疮、顿咳劳嗽、泄泻痢疾、热淋涩痛、痈肿疮疡、毒蛇咬伤等症［1］。据报道穿心莲具有抗菌、消炎、抗癌、治疗心血管疾病等多种药理活性，在动物体内吸收快、药效长，生物利用度高，无明显的毒副作用［2］。泡腾性颗粒剂是以适宜的有机酸与碳酸氢钠反应释放出二氧化碳，使颗粒剂快速溶解的一种新型颗粒制剂。该剂型具有药物起效迅速、生物利用度高、与液体制剂相比，便于贮存、运输、携带等特点［3］。本试验采用二次回归正交方法对穿心莲泡腾颗粒剂的制备工艺进行了筛选。

1 仪器与试药

1.1 仪器FA1004 Max100g型电子天平(上海精科天平有限公司)，KQ－2200型超声清洗器(昆山市超声仪器有限公司)，DZ－2BC型真空干燥箱(天津泰斯特仪器有限公司)，RE－52－05旋转蒸发器(上海亚荣生化仪器厂)，ZDHW型调温电热套(北京中兴伟业仪器有限公司)，PHB－2便携式酸度计(杭州雷磁分析仪器厂)。

1.2 试药柠檬酸(天津市德恩化学有限公司)，碳酸氢钠(天津市佳兴化工玻璃仪器工贸公司)，聚乙二醇6000、乳糖(天津市凯通化学试剂有限公司)，甜蜜素(方大添加剂(深圳)有限公司)，95%食用乙醇(天津市津酒集团)，穿心莲(安国市昌达中药材饮片有限公司)。

2 方法与结果

2.1 原料药的制备称取穿心莲药材，加8倍量95%乙醇浸泡60 min，超声提取3次，每次30 min，合并提取液，回收乙醇，过滤，减压浓缩至稠膏状，真空干燥(60℃)至干膏，研磨成细粉，得药粉备用。

2.2 泡腾颗粒剂制备工艺的优化

2.2.1 二次回归正交实验设计以柠檬酸与碳酸氢钠的配比、聚乙二醇6000及甜蜜素用量为考察因素(见表1)。以泡腾颗粒的溶化时间、pH值为评价指标，选用正交表L8(27)进行变换，进行二次回归正交设计安排实验。由于因素数m=3，二水平试验的次数mc=2m=8，零水平试验次数m0=6，根据星号臂长γ的计算公式得γ=1.525。故各因素的水平编码及试验方案见表2、3。

表1 制剂成型因素变化范围

表2 因素水平的编码表

2.2.2 实验方法与结果按照二次回归正交组合设计方案中的配比分别称取聚乙二醇6 000和碳酸氢钠适量，将聚乙二醇6 000熔融后，加入碳酸氢钠，搅拌均匀，冷却研磨，过80目筛。再将药粉、柠檬酸、甜蜜素及乳糖分别研磨，过80目筛，按二次回归正交组合设计方案中的比例准确称量柠檬酸、聚乙二醇6 000包裹后的碳酸氢钠、甜蜜素、乳糖和药粉，混合均匀，用适量乙醇润湿、制粒、干燥，整粒。按《药典》规定检查溶化时间和pH值等指标。结果见表3。

表3 三因素二次回归正交组合设计、试验方案及试验结果

2.2.3 试验结果的统计分析

(1)对溶化时间由SAS统计软件计算得出规范变量z与试验指标y之间的回归关系式为:

对其进行回归方程及偏回归系数的显著性检验(见表4)，其优化的回归方程为:

表4 溶化时间回归方程及偏回归系数的显著性检验方差分析表

表5 pH值回归方程及偏回归系数的显著性检验方差分析表

2.2.4 最佳工艺的确定以溶化时间为评价指标时，解得x1=0.85，即柠檬酸与碳酸氢钠配比为0.85∶1，x2、x3无显著性，可在其范围内任选水平;以pH值为评价指标时，解得x1=0.90，即柠檬酸与碳酸氢钠配比为0.90∶1，x2、x3也无显著性，可在其范围内任选水平。综合考虑，确定x1取0.85∶1，x2取5%，x3取0.9%。即穿心莲泡腾颗粒剂的最佳制备工艺为柠檬酸与碳酸氢钠配比为0.85∶1 (g∶g)，聚乙二醇6000用量为5%，甜蜜素用量为0.9%。

3 讨论

穿心莲泡腾颗粒剂为中药制剂，其穿心莲提取膏粉具有一定的吸湿性。为防止提取膏粉吸潮导致酸碱反应，影响泡腾颗粒剂的稳定性，采取了以下措施:(1)用聚乙二醇6 000包裹碳酸氢钠，以减少酸碱的直接接触［4］，增强泡腾颗粒剂的稳定性。(2)乳糖溶于水但在空气中不易吸潮，适用于引湿性药物［5］。用乳糖作稀释剂，可降低泡腾颗粒剂的吸湿性。(3)制备制剂时选择晴天干燥的气候，在干燥通风的环境。

由二次回归正交试验结果的统计分析可知，是否采用聚乙二醇6 000包裹碳酸氢钠对泡腾颗粒剂溶化时间无影响。可能与制备出泡腾颗粒剂后马上就进行了溶化时间的试验的原因有关。如果将泡腾颗粒剂放置一定的时间后，再进行溶化时间的试验，碳酸氢钠是否被聚乙二醇6 000包裹以及聚乙二醇6000的不同用量可能会对泡腾颗粒剂的溶化时间有影响。此有待于进一步研究。

柠檬酸与碳酸氢钠的理论质量比是0.76∶1。据文献，酸的用量往往超过理论用量，以利于稳定及适口［3］。本研究得到的柠檬酸与碳酸氢钠配比为0.85∶1，与文献符合。

［1］中国药典［S］.一部.2005.

［2］李荣，肖顺汉.穿心莲的药理作用研究进展［J］.四川生理科学杂志，2008，30(3):131－133.

［3］朱盛山，药物新剂型［M］.北京:化学工业出版社，2003:115.

［4］温文清.中药泡腾片的工艺研究［J］.中成药，1992，11(5):6.

［5］田秀峰，边宝林.中药泡腾片及工艺研究进展［J］.中国中药杂志，2004，29(7):624－626.

R944

A

1001－1528(2010)08－1346－03

2009－09－12

郑平(1960－)，女，副教授，主要从事中药及医药统计工作。Tel:(022)81720677