难溶性药物溶解度的提高方法

林瑞来

福建省莆田市第一医院（351100）

药物的溶解度对于制剂的研究具有重要意义，是处方前研究的重要内容，药物由于溶解度小，即使是饱和溶液也低于治疗所需要的浓度，在药物的加工制备过程中，经常会遇到一些难溶性药物如苯巴比妥、氯霉素注射液、红霉素乳糖酸盐、氢化可的松、紫杉醇、长春碱、碘、呋喃西林、两性霉素B等给制剂的配制带来困难。固体制剂药物的溶解度会影响在体内的溶出度及生物利用度；液体制剂药物的溶解度过小会导致溶液中药物浓度不足，起不到治疗作用。

1 调节pH值

调节溶液pH值而增加可解离的（弱）酸性或（弱）碱性药物的解离度是一种简单有效的常用增溶方法之一。对于弱酸性药物常用碱或有机胺与之成盐，如氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、乙二胺、三乙醇胺等；对于弱碱性药物常用无机酸或有机酸等与之成盐，如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、枸橼酸、洒石酸、抗坏血酸等。同一种弱酸性或弱碱性药物用不同碱或酸成盐，其溶解度有很大的差别，增加溶解度的同时必须综合考虑其稳定性、毒性、刺激性。如可待因用磷酸成盐，溶解度较大，通常有机酸的钠盐或钾盐的溶解度较大，如水杨酸钠、红霉素在中性和微弱碱性pH＜8稳定，粉针溶于注射用水，再加入0.9%氯化钠中，可顺利溶解，否则成胶状物难溶[1]。

2 应用增溶剂

增溶系指在难溶性的药物水溶液中加入表面活性剂使其溶解度增加的方法。加入的表面活性剂称为增溶剂。增溶机制是表面活性剂形成胶束。胶束是由多个表面活性剂分子聚集而成，其内部相当于液态的碳氢化合物，根据相似相溶的原理，非极性溶质较易溶于胶束内部烃核之中形成增溶现象，选用增溶剂应注意以下原则：增溶剂的种类，同系列的表面活性剂，作增溶剂时碳链越长，胶束烃核中心区容量越大，增溶量越大，表面活性剂的HLB值越大，增溶效率越高，HLB值一般介于15～18。确定增溶剂的用量，通过增溶相图确定。增溶剂的毒副作用，注意其毒性、刺激性、溶血等反应。增溶剂的使用方法，先将增溶剂与增溶质混合，必要时加入少量水，最好是完全溶解后，再与其他附加剂混合，使增溶量增加，若将增溶剂先溶于水再加增溶质不能达到预期的效果，例如用吐温80增溶棕榈酸维生素A，将吐温80先溶于水，再加入药物几乎不溶[2]。

当表面活性剂在水中达到一定浓度时将会自发形成胶束，药物被包裹于其中使溶解度增加。自动形成亲水基向外，疏水基向内的缔合体。溶液中胶团数量开始显著增加时，达到临界胶团浓度时，依据“相似者相容”原理，即具有增溶作用。难溶于水的药物在水中的溶解度大大提高，处于非极性区而与水分子的接触减少，避免水解反应和氧化反应，稳定性也提高。许多药物如挥发油，脂溶性维生素，生物碱等用此方法提高溶解度。

3 应用助溶剂

助溶系指在溶液中加入第3种物质以增加难溶性的药物溶解度方法。加入的第3种物质称助溶剂，一般是低分子化合物。助溶的机至主要是药物和小分子物质形成水溶性络合物、复合物、缔合物等，以增加药物在溶剂中溶解度的过程，当加入的第3种物质为低分子化合物，而不是胶体物质、表面活性剂。助溶剂有助溶作用，是因其与难溶性药物能形成无机或有机分子络合物、有机分子配位物、螯合物、可溶性复盐或分子缔合物等复合物，这些复合物在水中的溶解度大大增加，碘极微溶解于水（1∶2950），碘的溶解度小，加入碘化钾使成可溶性络合物，起到助溶作用，加速碘的溶解，且使碘稳定[3]，如复方碘溶液，碘酊中加入碘化钾为助溶剂使之形成KI3，增加碘在水中的溶解度，并能使溶液稳定。

常用的助溶剂有三大类，一类是某些有机酸及其钠盐，如苯甲酸、水杨酸、枸橼酸及其钠盐、比如呋喃西林溶解度较小药液浓度低，为了提高其溶解度，加入苯甲酸钠，溶解度大大提高[4]。另一类助溶剂是酰胺类或胺类化合物，比如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙二胺、乙醇胺。助溶剂的加入会影响溶液剂的吸收、生理活性、毒性、刺激性及稳定性，必须对该药的安全性、有效性和稳定性进行考察。

4 应用混溶剂

溶质可能在两种纯溶剂中均微溶，但在特定比例的混合溶剂中溶解度却显著增加即为潜溶，显著增加溶解度的复合溶剂为潜溶剂。药物在各种溶剂中的溶解度不同，对于水难溶性药物，向水中加入其它一种或几种与水互溶的溶液剂组成混合溶剂，使药物溶解度增加。常用潜溶剂有乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、山梨醇、二甲基亚砜等。选用时应注意溶剂对人体毒性、刺激、吸收、疗效等方面的影响。比如配制苯巴比妥溶液可选用下述5种潜溶剂；30%以上乙醇溶液；35%以上丙二醇溶液；25%丙二醇与5%乙醇的水溶液；25%甘油与15%乙醇的水溶液；50%甘油与5%乙醇的水溶液。潜溶剂不同于增溶剂和助溶剂，它主要是使用混合溶媒，根据不同的溶剂对药物分子的不同结构具有特殊亲和力的原理，使药物在某一比例时达到最大溶解度。

5 制备水溶性前体药物

前体药物系将活性药物经过衍生化形成的药理惰性物质，它在体内经酶反应或化学反应，还原为活性药物而发挥其治疗作用。通过成酯，成盐或进行分子结构修饰形成亲水性前体药物，可增加难溶性药物的水溶性。前体药物在体内经过酶解或水解等作用转化为原药而发挥疗效。紫杉醇为难溶性抗肿瘤药物，用氨基酸将其与聚乙二醇相连，利用聚乙二醇的亲水性达到增加药物溶解度的目的。

6 制备包合物

液体制剂增加药物的溶解度，制备难溶药物的包合物可以提高药物的溶解度，液体制剂中制备包合物所选用的载体一般为羟丙基-ß-环糊精，这是一种较新的包合剂，在液体环境中，包合物的增溶作用容易受到其他添加剂的影响，利用多种增溶方法来增加药物的溶解度时，对各种方法之间的相互影响进行考察。

固体制剂增加药物的溶解度，包合物指将一种分子包藏在另一种分子空穴结构内而形成的具有独特形式的复合物即包合物，包合物形成取决于两者的极性和立体结构，相互之间不发生化学反应，不存在离子键，共价键或配位键等化学键的作用，包合过程是物理过程而不是化学过程，β-环糊精为常用的包合材料。利用包合技术提高药物的溶解度时，应对其可行性进行研究。

环糊精包合物增加药物的溶解度和溶出度，不仅有利于溶液型制剂的制备，提高口服制剂的生物利用度，减少服药剂量，改善经皮吸收作用，吲哚美辛是一种良好的非甾体抗炎药，具有解热镇痛及消炎作用，但水中溶解度差，胃肠道反应大，经β-CYD包合后可改进溶出度及提高生物利用度[5]。

7 制备脂质体

脂质体系指采用类脂质双分子将药物包封于内而形成的超微型球状制剂，世界上第一个静脉用脂质体于1990年上市，两性霉素B脂质体，原因两性霉B难溶[6]。脂质体有天然脂类化合物、有磷脂化合物，脂质体对人体无毒性，无免疫原性，可生物降解，它可以将脂溶性药物包裹在囊泡疏水基团的夹层中，阻止药物颗粒间结合，增加药物的溶解度。通过制备脂质体来提高其溶解度，紫杉醇几乎不溶于水，制备紫杉醇脂质体，使紫杉醇溶解度增加。

8 制备微球或纳米粒

微球系指药物溶解或分散在载体中形成的微小骨架型球体。药物的溶解度和粒径的大小呈反比，微球和毫微粒做为难溶药物的载体，可使药物以足够小的颗粒包埋或溶解在微球及毫微粒内部，也可吸附在其表面，增大药物比表面积使其溶解度增加，有关难溶性药物纳米粒的制备方法包括研磨法、高压乳匀法、微乳法[7]。增加难溶药物的溶解度，使其生物利用度提高。对纳米混悬剂的研究文献报导很多，载药量高，制备工艺简单，稳定性好，发展前景广阔。

9 制备微型乳剂

微型乳剂是由油相、水相、表面活性剂及助表面活性剂在适当比例自发形成的一种液-液混合系统，助表面活性剂通常为短链醇，胺或其他两性化合物，O/W型微乳是水难溶性药物的良好载体，它对药物的增溶既有表面活性剂的作用，也具有内核油相的作用，微乳制剂提高难溶性药物的溶解度，促进大分子水溶性药物在人体的吸收，提高药物在体内生物利用度，微乳可以同时包容不同脂溶性的药物，提高不稳定药物的稳定性。由于微乳的粒径小且均匀，提高药物分散度，微乳作为药用载体应用具有较大的潜力和广阔的前景。

10 改变药物的晶型

多晶型现象在有机药物中广泛存在，晶型不同导致晶格能不同，药物的熔点，溶解速度和溶解度也不同。例如维生素B2三种晶型在水中的溶解度分别60、80、120mg/L。无定形无结晶结构无晶格能束缚，自由能大，所以溶解度比结晶型大。利用这一规律，可以将药物转变为无定型状态以提高其溶解度。但无定型不稳定，在制剂生产过程中要注意晶型转化而导致的溶解度下降。固体分散物具有抑晶性，能使药物以无定型状态比较稳定，是提高难溶性药物溶解度常用的方法。

11 制备固体分散物

固体分散物是将药物以分子、胶态、无定形、微晶、亚稳定或无定形等状态均匀的分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。其制备方法有熔融法、溶剂法、溶剂熔融法、研磨法、液相溶剂扩散法等，具体方法应用根据药物的性质来确定。

固体分散物的增溶作用主要体现在两个方面：首先是增加药物的分散度，药物在载体中以分子、胶态、微晶等状态高度分散，粒子粒径极小，药物具有较好的溶解度。其次载体对药物有抑晶性，具有可润湿性，高度分散性，使药物固体分散物中以无定形或亚稳定型存在，处于高能状态，可以提高药物的溶解度和溶出度。固体分散体的溶出速率很大程度取决于所用载体的特性，固体分散体的载体应：无致癌性、无毒，不产生与药物治疗目的相反作用，不与药物发生化学反应，不影响主药的化学稳定性，使药物处于最佳分散状态。用于固体分散物的材料很多，水溶性材料包括聚乙二醇类、聚维酮类、表面活性剂类、有机酸类、糖类与醇类；难溶性材料包括纤维素类、聚丙烯酸脂类和脂质类；还有肠溶材料纤维衍生物。利用不同性质的载体可以使药物在高度分散状下，达到不同的用药目的，水溶性高分子载体增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物生物利用度。

12 讨 论

在固体制剂中，药物的溶解度和溶出度关系密切，药物溶解度大，崩解后颗粒周围液体能容纳的药物浓度大，溶出速度就越快。药物溶解度小，溶出速度就慢，因此提高固体制剂中药物的溶解度对于提高药物的溶出度及其生物利用度有非常重要的意义。增加固体制剂药物的溶解度方法有包合、改变药物的晶型、制备固体分散物。在液体制剂中，难溶性药物制备成液体制剂，提高药物的溶解度，使溶液中药物能够达到治疗时所需要的浓度，避免在贮藏过程中析出沉淀，保证用药的安全性和有效性，在液体制剂中提高药物的溶解度方法有助溶、增溶、潜溶，包合物、制备脂质体、制备微乳、制备纳米粒等，根据药物的性质选择一种或几种方法来达到增溶目的。

经典方法使用混合溶剂，加入增溶剂、助溶剂可以有效增加药物溶解度。新技术微球或毫微粒、脂质体、微晶等增加难溶性药物的溶解度。增加药物溶解方法很多，根据难溶性药物的特点，合理选择应用，解决难溶性药物的溶解度提高生物利用度。

[1] 全国卫生专业技术资格考试专家委员会主编.药学[M].北京：人民卫生出版社,2006：36.

[2] 周建平.药剂学[M].北京：化学工业出版,2004：78.

[3] 卫生部药政局编.中国医院制剂规范第二版[S].北京：中国医药科技出版社,1995：79.

[4] 盛国荣.苯甲酸钠对呋喃西林的助溶作用[J].中国医院药学志,1997,17(6)：264.

[5] 周建平.药剂学[M].北京：化学工业出版,2004：70.

[6] 药典委员会编.中国药典[S].北京：化学工业出版,2005：240.

[7] 朱建芳,吴祥根.纳米混悬剂的制备方法及其在药剂学中应用的研究进展[J].中国医药工业杂志,2006,37(3)：196-199.