骨肉瘤的化疗

牛晓辉 徐海荣

北京积水潭医院骨肿瘤科，北京 100035

骨肉瘤是儿童和青少年期最常见的原发骨恶性肿瘤，年发病率约为3/100万［1］，男女发病率约为1.5∶1，大约80%～90%的骨肉瘤发生于四肢长管状骨干骺端，尤其是股骨远端、胫骨近端和肱骨近端。1970年以前，对于无转移的肢体骨肉瘤一般采取截肢手术治疗，其5年生存率不足20%，患者死亡的主要原因是肺转移。化疗的应用使得患者肺转移率得到明显控制，5年生存率达到60%～80%。近20年，尽管国际诸多研究机构进行了大量的努力，但骨肉瘤生存率依然停滞不前［2］。本文就骨肉瘤的化疗进行述评，期望藉此了解骨肉瘤化疗的历史和现状。

1 骨肉瘤化疗的历史发展

1.1 化疗的开始 恶性肿瘤的化疗开始于20世纪40年代，“氮芥”是当时战争中使用的一种化学武器，Goodman等［3］发现其具有抑制淋巴细胞增殖的功能，随后他们在外科医生的配合下将盐酸氮芥注入非何杰金淋巴瘤患者肿瘤内，结果发现该患者的肿瘤体积明显减小。尽管这种疗效只持续了数周，但这一尝试被认为是最早的将化学药物用于恶性肿瘤的治疗，由此开始了恶性肿瘤化疗的历史。

1.2 骨肉瘤化疗的出现 尽管恶性肿瘤的化疗始于20世纪40年代，但骨肉瘤的化疗于20世纪60年代后才开始。1961年，Evans等［4］最早将丝裂霉素C用于转移性骨肉瘤患者的治疗，结果17例中有4例获得了反应。遗憾的是，后来一些学者重复此试验并没有得到类似的结果。1963年Sullivan等［5］报道苯丙氨酸氮芥对骨肉瘤有一定的疗效，14例患者中有2例有了反应。1968年美国M.D Anderson医院开始使用长春新碱、放线菌素D及环磷酰胺三药联合治疗非转移性骨肉瘤，结果12例患者中有4例（33%）获得了54个月以上的生存［6］。1972年Cortes等［7］报道多柔比星治疗13例骨肉瘤，其中4例获得了部分缓解，同年Jaffe等［8］报道大剂量甲氨喋呤和四氢叶酸解救方案治疗骨肉瘤肺转移患者，结果10例患者中4例获得了部分缓解。

1.3 辅助化疗 尽管20世纪60年代就有学者进行试验性骨肉瘤化疗，但直到Rosen等［9］、Jaffe等［8］人相继将这些药物联合用于骨肉瘤的术后治疗，骨肉瘤的辅助化疗（术后化疗）才真正拉开了序幕。在辅助化疗出现前，骨肉瘤的治疗方式主要是截肢，Carter等［10］回顾了1946—1971年的文献，结果显示：1 286名患者5年生存率平均为19.7%（16%～23%），其中大约80%的患者发生了肺转移。在20世纪70年代，非对照的辅助化疗获得的无事件生存率在35%～60%不等。这个结果曾经受到美国Mayo医院（Mayo Clinic）的质疑，因为随着外科手术技术的提高，Mayo医院的骨肉瘤无事件生存率已经从20世纪60年代的13%提高到20世纪70年代的42%。为了证实辅助化疗的作用，该研究机构设计了一个随机对照试验，实验组给予手术及术后中等剂量的甲氨喋呤化疗，对照组为单独手术治疗组，结果对照手术治疗组的6年无瘤生存率为44%，化疗组为40%，差异无统计学意义，提示辅助化疗并不能提高生存率。由此开始了关于骨肉瘤是否需要辅助化疗的激烈争论。直到多中心骨肉瘤协作组（Multi-Institutional Osteosarcoma Study, MIOS）和加州大学洛杉矶医院（University of California, Los Angeles, UCLA）进行了前瞻性的随机对照研究才证实辅助化疗的确切疗效，辅助化疗组和单行手术组的2年生存率分别为63%和12%（P＜0.01）［11］。此后，众多数据均证明了辅助化疗能够显著提高患者生存率，其主要原因在于化疗能够杀灭肺微小转移灶或者延迟肺转移灶出现的时间。

1.4 新辅助化疗 20世纪70年代，随着辅助化疗的疗效被进一步肯定，骨肉瘤的外科技术也有了快速的发展，使得一部分患者可以接受人工假体置换而避免截肢。但人工假体的个体化设计和生产大约需要2～3个月的时间，Rosen等［9］为了避免患者在等待手术这段时间无治疗，设计了一个术前化疗方案T5，即给予甲氨喋呤(200 mg/kg)、长春新碱(15 mg/m2)和多柔比星（45 mg/m2）化疗，每种药物循环一次后手术，这就是最早的新辅助化疗方案。至此，形成了沿用至今的骨肉瘤标准治疗方案：术前化疗-手术-术后化疗。

2 骨肉瘤化疗的现状

2.1 化疗药物的选择和方案联合 多柔比星、大剂量甲氨蝶呤、顺铂和异环磷酰胺是骨肉瘤化疗中最常用的药物［12-13］，也就是所谓的“骨肉瘤化疗4大经典药物”。多柔比星是最早的，也是疗效最为肯定的骨肉瘤化疗药物，但由于其心脏毒性，终身累积剂量不能超过550 mg/m2，否则心脏意外事件发生率明显增高。表柔比星同样属于蒽环类药物，但心脏毒性明显低于多柔比星。Basaran等［14］进行了顺铂、异环磷酰胺和表柔比星（90 mg/m2）联合治疗骨肉瘤的Ⅱ期临床研究，结果45例患者中位随访64个月，虽然患者能够较好地耐受化疗，但5年无疾病生存率和总生存率仅为41.9%和48.2%。除非进一步设计表柔比星和多柔比星随机对照研究并给出令人信服的结果，否则并不推荐将表柔比星常规用于骨肉瘤的化疗。顺铂对骨肉瘤有非常良好的局部治疗效果，Abe等［15］报道术前单独使用的临床反应率（包括临床、影像学评估）和组织学反应率分别为56.8%和47.6%。有学者提出使用卡铂代替顺铂，以减少肾毒性和耳毒性，但动物实验［16］和临床研究［17］均显示骨髓抑制发生率和严重程度明显增高，而且其疗效明显降低。因此并不推荐用卡铂代替顺铂用于骨肉瘤的化疗。

最初采用大剂量甲氨蝶呤化疗和亚叶酸钙解救治疗骨肉瘤因药物剂量和解救方式不一致，多个研究报道其单药疗效不确切，难以重复［9,18-19］。为了安全有效地进行化疗，要求进行甲氨蝶呤浓度监测。药物在4～6 h内给完，给药后即时药物峰浓度应达或超过700～1 000 μmol/L，并且药物浓度与患者的预后相关［20-21］。为了维持这一药物水平，药物剂量应达到8～12 g/m2。需要注意的是，给药后初24 h内，不应过度水化使尿量超过1 400 mL/m2，但不同患者甚至同一患者的不同疗程，很难达到理想一致的药物浓度水平，其原因尚不清楚，这可能是其疗效不稳定和难以重复的原因。2008年骨肉瘤化疗的先驱者Jaffe指出：经过长达30年的临床实践，大剂量甲氨蝶呤的疗效不应再受到质疑，术后进行甲氨蝶呤单药治疗可以将生存率提高到40%，联合应用其他药物可以将生存率提高到65%～75%，甚至是否采用甲氨蝶呤治疗可以作为评估预后的独立危险因素［22］。

异环磷酰胺是第4个被用于骨肉瘤化疗的药物，大宗病例研究如意大利肉瘤协作组［23］和德奥瑞骨肉瘤协作组［24］采用异环磷酰胺联合多柔比星、顺铂和甲氨蝶呤治疗骨肉瘤均取得了显著的疗效，其研究结果得到各国学者普遍认可。但美国儿童骨肉瘤协作组［25］在应用MTP治疗骨肉瘤的研究中同时得出在多柔比星、顺铂和甲氨蝶呤中加入异环磷酰胺并不提高无疾病生存率和总生存率。至少有2条原因使得其结论受到质疑：其一，异环磷酰胺化疗反应与剂量相关［26］，一般要求每疗程剂量至少达到12～18 g/m2，而该协作组采用的异环磷酰胺剂量为9 g/m2；其二，异环磷酰胺治疗组与对照组相比缺少了顺铂，因此缺乏可比性。

目前大多数骨肿瘤治疗中心采取多药联合方案，同时应用多柔比星、甲氨蝶呤、顺铂和异环磷酰胺，但具体联合方案不同机构有所差异［27］，甚至有些学者对于复杂的联合方案的真正价值提出质疑。如欧洲骨肉瘤协作组（European Osteosarcoma Intergroup, EOI）采用顺铂和多柔比星2药联合（6个疗程，共18周）与Memorial Sloan Kettering 肿瘤中心的改良T10方案（8药联合，共44周）比较，发现两组患者的生存率没有差异，5年无疾病生存率和总生存率分别为44%和55%［28］。但遗憾的是，在该研究中，8药联合治疗组的患者依从性明显低于2药联合组，而且2组患者的生存率均低于大多数机构报道的60%～80%。因此，是否可以采取简单的联合化疗仍需要深入研究。

2.2 新辅助化疗的价值和时间 进行新辅助化疗，则意味着延迟去除大块的肿瘤负荷，有学者担心这种延迟可能会影响生存率。为此，美国儿童肿瘤协作组（Pediatric Oncology Group, POG）设计了1项随机对照研究［29］，1组为诊断后立即手术，另1组术前接受新辅助化疗，结果显示2组患者的生存率没有差别，同样，德奥肉瘤协作组（Cooperative Osteosarcoma Study Group，COSS）［30］和Memorial Sloan Kettering肿瘤中心［31］的回顾性分析均证实是否进行新辅助化疗并不影响生存率，但前提是要接受辅助化疗。新辅助化疗并不能在辅助化疗的基础上提高生存率，但至少有以下优点：⑴化疗期间有足够的时间进行保肢手术设计；⑵化疗诱导肿瘤细胞死亡，促使肿瘤边界清晰化，使得外科手术更易于进行；⑶有效的新辅助化疗可以有效地降低术后复发率，使得保肢手术可以更安全地进行；⑷对手术后的标本进行坏死率评估，一方面进行预后评估，另一方面根据化疗反应进行辅助化疗方案的修订，即所谓挽救化疗（salvage chemotherapy）。另外，同样基于该研究结果，对于不能保肢的患者，则可以直接进行广泛外科边界以上的截肢手术治疗，然后行术后化疗，患者总体生存率不会因为没有行术前化疗而受到影响。

关于术前化疗的时间，国际上各家机构不尽相同，但大多数医院为2～6个疗程，共6～18周时间。有人试图通过延长新辅助化疗时间来提高肿瘤坏死率，进而改善预后，但实际上，化疗时间延长了，肿瘤坏死率是提高了，但生存率却没有相应提高，因此肿瘤坏死率作为预后因素的价值下降了，不建议随意延长新辅助化疗时间。

如前所述，新辅助化疗可以提供肿瘤坏死率的数据，进而进行挽救化疗，但到目前为止，没有任何研究证实基于肿瘤坏死率的挽救化疗可以改善预后。欧洲和美国骨肉瘤协作组（The European and American Osteosarcoma Study Group，EURAMOS）正在进行1项挽救化疗随机对照研究［32］，到2010年共入组1 260名骨肉瘤患者，估计其中约有567名化疗反应好，693名化疗反应差，对化疗反应差的进行挽救化疗，该研究有望能够提供补救化疗临床疗效的可靠数据。

2.3 老年患者的化疗 普通型骨肉瘤多发生在青少年，发生于40岁以上者较少，几乎全部前瞻性的随机对照研究都把年龄限定在40岁以内。目前有关中老年患者的化疗研究报道很少，而且几乎都是回顾性的。既往一般认为，中老年骨肉瘤患者的预后较差，至少有2个原因：其一，因为患者年龄大，化疗难度大；其二，患者年龄越大，中轴骨部位的发病率越高［30］，而中轴骨部位手术广泛切除相对困难。这2点显示了老年骨肉瘤患者化疗的困难和重要性。EMSOS进行了1项回顾性的研究，共481名40岁以上的骨肉瘤患者入组，该研究结果认为，通过外科手术和化疗，中老年骨肉瘤患者同样可以治愈，因此对于老年骨肉瘤患者的治疗大可不必悲观［33］。意大利肉瘤协作组（Italian Sarcoma Group, ISG）、斯堪的纳维亚肉瘤协作组（Scandinavian Sarcoma Group，SSG）及COSS联合提出了一套针对41～65岁骨肉瘤的化疗方案［32］，药物主要包括多柔比星、顺铂和异环磷酰胺，不建议使用甲氨蝶呤，除非以上3药联合肿瘤坏死率极低，但即使如此，甲氨蝶呤剂量也不宜超过8 g/m2。

2.4 转移性骨肉瘤的二线治疗 转移性骨肉瘤的二线治疗是骨肉瘤化疗的难点，据Ferrari等［34］报道，长期生存率不足20%。但到目前为止，国际上没有标准的骨肉瘤二线治疗方案。COSS协作组的研究显示［35］：对于转移灶不能完整切除的病例，二线治疗方案有一定的疗效，但较有限；对于转移灶能够完整切除的病例，尽管某些回顾性的研究中显示一定的疗效，但没有设计良好的随机对照研究能够证实某种二线治疗方案有显著的疗效。

3 国内骨肉瘤的化疗状况

我国每年新发骨肉瘤患者数一直位居世界前列。北京积水潭医院于20世纪50年代在国内率先建立骨与软组织肿瘤诊治专业，在宋献文教授和孙燕院士的指导下，几乎与国际同步，于20世纪70年代率先在我国开展骨肉瘤的辅助和新辅助化疗。2007年，中国抗癌协会肉瘤专业委员会成立了化疗学组，希望能够引领中国骨肉瘤的规范化化疗逐步达到国际先进水平。2008年作者邀请到国内从事骨肉瘤治疗的17家单位参加了由化疗学组举办的骨肉瘤高峰论坛，会议中各单位首先分享了各自治疗骨肉瘤的经验，会后对数据进行了汇总分析，结果显示［36］：共2 015例骨肉瘤患者，接受新辅助化疗的病例占64.7%～100%，平均为77%；接受辅助化疗的病例占8%～35.3%，平均18%。5年生存率37.5%～77.6%，平均64%，5年无疾病生存率为34.8%～69.7%，平均为56.0%。从结果可以看出，我国骨肉瘤治疗存在的一个很重要的问题是对化疗重视不够。

关于骨肉瘤化疗方案，目前国内各家医院并不一致，现以北京积水潭医院为例，可以略窥一斑。术前化疗4～6个疗程，其中甲氨喋呤8～12 g/m2、异环磷酰胺3 g/m2（连续5 d）、多柔比星30 mg/m2（连续3 d）、顺铂120 mg/m2。术后化疗以6个疗程为1个周期，进行2～3个周期，每2个周期之间间隔1～3个月，术后化疗持续1～1.5年，仍以甲氨喋呤、异环磷酰胺为主单药化疗，交替使用多柔比星和顺铂。

2005年作者报道了根据以上化疗方案治疗的国内病例数最大的骨肉瘤治疗回顾性研究，完成上述化疗方案的为规律化疗，因各种原因不能完成或未化疗为非规律化疗，结果显示规律化疗5年生存率78.5%，而非规律化疗仅为35.2%，所有病例总保肢率为69.8%［37］。该结果一方面充分显示了化疗对于骨肉瘤治疗的重要性，另一方面也说明我院接受规律化疗的骨肉瘤治疗5年生存率和保肢率均达到国际先进水平。

4 小结 在骨肉瘤的综合治疗中，如何有效地降低和控制肺转移率，提高患者的长期生存率，化疗占居极其重要的地位。目前各国骨肉瘤专家对于骨肉瘤治疗的一线药物已基本达成共识，但具体化疗方案仍有较大差异。需要指出的是，当前我国骨肉瘤化疗迫切需要解决的是规范化问题。为了进一步提高骨肉瘤化疗有效率，克服骨肉瘤治疗的瓶颈，在我国进行骨肉瘤多中心协作研究迫在眉睫。

［1］Picci P.Osteosarcoma (osteogenic sarcoma)［J］.Orphanet J Rare Dis, 2007, 2:6.

［2］Chou AJ, Geller DS, Gorlick R.Therapy for osteosarcoma: where do we go from here? ［J］.Paediatr Drugs, 2008, 10(5):315-327.

［3］Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W, et al.Landmark article Sept.21, 1946: Nitrogen mustard therapy.Use of methyl-bis(beta-chloroethyl)amine hydrochloride and tris(beta-chloroethyl)amine hydrochloride for Hodgkin's disease, lymphosarcoma, leukemia and certain allied and miscellaneous disorders［J］.JAMA, 1984, 251(17):2255-2261.

［4］Evans AE.Mitomycin C［J］.Cancer Chemother Rep, 1961, 14:1-9.

［5］Sullivan MP, Taylor G.L-Phenylalanine mustard as a treatment for metastatic osteogenic sarcoma in children ［J］.J Pediatr, 1963, 63:227-237.

［6］Sutow WW, Sullivan MP, Wilbur JR, et al.Study of adjuvant chemotherapy in osteogenic sarcoma ［J］.J Clin Pharm, 1975, 15:530-533.

［7］Cortes EP, Holland JF, Wang JJ, et al.Doxorubicin in disseminated osteosarcoma ［J］.JAMA, 1972, 221(10):1132-1138.

［8］Jaffe N.Recent advances in the chemotherapy of metastatic osteogenic sarcoma ［J］.Cancer, 1972, 30(6): 1627-1631.

［9］Rosen G, Marcove RC, Caparros B, et al.Primary osteogenic sarcoma: the rationale for preoperative chemotherapy and delayed surgery ［J］.Cancer, 1979, 43(6):2163-2177.

［10］Carter SK.The dilemma of adjuvant chemotherapy for osteogenic sarcoma ［J］.Cancer Clin Trials, 1980, 3(1):29-36.

［11］Link MP, Goorin AM, Miser AW, et al.The effect of adjuvant chemotherapy on relapse-free survival in patients with osteosarcoma of the extremity ［J］.N Engl J Med, 1986, 314(25):1600-1606.

［12］Meyers PA, Schwartz CL, Krailo MD, et al.Osteosarcoma: the addition of muramyl tripeptide to chemotherapy improves overall survival: a report from the Children's Oncology Group ［J］.J Clin Oncol, 2008, 26(4):633-638.

［13］Longhi A, Ferrari S, Bacci G, et al.Long-term follow-up of patients with doxorubicin-induced cardiac toxicity after chemotherapy for osteosarcoma ［J］.Anticancer Drugs, 2007, 18(6):737-744.

［14］Basaran M, Bavbek ES, Saglam S, et al.A phase Ⅱ study of cisplatin, ifosfamide and epirubicin combination chemotherapy in adults with nonmetastatic and extremity osteosarcomas ［J］.Oncology, 2007, 72(3-4):255-260.

［15］Abe S, NishimotoY, Isu K, et al.Preoperative cisplatin for initial treatment of limb osteosarcoma: its local effect and impact on prognosis ［J］.Cancer Chemother Pharmacol, 2002, 50(4):320-324.

［16］Bailey D, Erb H, Williams L, et al.Carboplatin and doxorubicin combination chemotherapy for the treatment of appendicular osteosarcoma in the dog ［J］.J Vet Intern Med, 2003, 17(2):199-205.

［17］Ferguson WS, Harris MB, Goorin AM, et al.Presurgical window of carboplatin and surgery and multidrug chemotherapy for the treatment of newly diagnosed metastatic or unresectable osteosarcoma: Pediatric Oncology Group Trial ［J］.J Pediatr Hematol Oncol, 2001, 23(6):340-348.

［18］Muggia FM, Louie AC.Five years of adjuvant treatment of osteosarcoma: more questions than answers ［J］.Cancer Treat Rep, 1978, 62(2):301-305.

［19］Carter SK.Adjuvant chemotherapy in osteogenic sarcoma: the triumph that isn't? ［J］.J Clin Oncol, 1984, 2(3):147-148.

［20］Delepine N, Delepine G, Jasmin C, et al.Importance of age and methotrexate dosage: prognosis in children and young adults with high-grade osteosarcomas ［J］.Biomed Pharmacother, 1988, 42(4):257-262.

［21］Graf N, Winkler K, Betlemovic M, et al.Methotrexate pharmacokinetics and prognosis in osteosarcoma ［J］.J Clin Oncol, 1994, 12(7):1443-1451.

［22］Jaffe N, Gorlick R.High-dose methotrexate in osteosarcoma: let the questions surcease--time for final acceptance ［J］.J Clin Oncol, 2008, 26(27):4365-4366.

［23］Bacci G, Ferrari S, Longhi A, et al.High dose ifosfamide in combination with high dose methotrexate, adriamycin and cisplatin in the neoadjuvant treatment of extremity osteosarcoma: preliminary results of an Italian Sarcoma Group/Scandinavian Sarcoma Group pilot study ［J］.J Chemother, 2002, 14(2):198-206.

［24］Fuchs N, Bielack SS, Epler D, et al.Long-term results of the co-operative German-Austrian-Swiss osteosarcoma study group's protocol COSS-86 of intensive multidrug chemotherapy and surgery for osteosarcoma of the limbs ［J］.Ann Oncol, 1998, 9(8):893-899.

［25］Meyers PA, Schwartz CL, Krailo MD, et al.Osteosarcoma: The addition of muramyl tripeptide to chemotherapy improves overall survival - A report from the Children's Oncology Group ［J］.J Clin Oncol, 2008, 26(4):633-638.

［26］Patel SR, Vadhan-Raj S, Papadopolous N, et al.High-dose ifosfamide in bone and soft tissue sarcomas: results of phase II and pilot studies--dose-response and schedule dependence ［J］.J Clin Oncol, 1997, 15(6):2378-2384.

［27］牛晓辉, 徐海荣, 张清.骨肉瘤的综合治疗 ［J］.中国骨肿瘤骨病, 2008, 7(1):36-39.

［28］Souhami RL, Craft AW, Van der Eijken JW, et al.Randomised trial of two regimens of chemotherapy in operable osteosarcoma: a study of the European Osteosarcoma Intergroup ［J］.Lancet, 1997, 350(9082):911-917.

［29］Goorin AM, Schwartzentruber DJ, Devidas M, et al.Presurgical chemotherapy compared with immediate surgery and adjuvant chemotherapy for nonmetastatic osteosarcoma: Pediatric Oncology Group Study POG-8651 ［J］.J Clin Oncol, 2003, 21(8):1574-1580.

［30］Bielack SS, Kempf-Bielack B, Heise U, et al.Combined modality treatment for osteosarcoma occurring as a second malignant disease.Cooperative German-Austrian-Swiss Osteosarcoma Study Group ［J］.J Clin Oncol, 1999, 17(4):1164.

［31］Meyers PA, Heller G, Healey J, et al.Chemotherapy for nonmetastatic osteogenic sarcoma: the Memorial Sloan-Kettering experience ［J］.J Clin Oncol, 1992, 10(1):5-15.

［32］Carrle D and Bielack SS.Current strategies of chemotherapy in osteosarcoma ［J］.Int Orthop, 2006, 30(6):445-451.

［33］Grimer RJ, Cannon SR, Taminiau AM, et al.Osteosarcoma over the age of forty ［J］.Eur J Cancer, 2003, 39(2):157-163.

［34］Ferrari S, Briccoli A, Mercuri M, et al.Postrelapse survival in osteosarcoma of the extremities: prognostic factors for longterm survival ［J］.J Clin Oncol, 2003,21(4):710-715.

［35］Kempf-Bielack B, Bielack SS, Jurgens H, et al.Osteosarcoma relapse after combined modality therapy: an analysis of unselected patients in the Cooperative Osteosarcoma Study Group (COSS) ［J］.J Clin Oncol, 23 (3):559-568.

［36］张清, 徐万鹏, 郭卫, 等.我国骨肉瘤治疗现状及改进建议——17家骨肿瘤治疗中心1992—2008年资料分析［J］.中国骨肿瘤骨病, 2009, 8(3):129-132.

［37］牛晓辉, 蔡槱伯, 张清, 等.ⅡB期肢体骨肉瘤189例综合治疗临床分析 ［J］.中华外科杂志, 2005, 43(24):1576-1579.