新生隐球菌性脑膜炎25例临床分析

王冯滨, 欧 强, 励 峰, 陈 武

新生隐球菌性脑膜炎(隐脑)是由新生隐球菌直接侵犯中枢神经系统引起的颅内感染,临床表现不典型,易与结核性脑膜炎相混淆,且病情危重,治疗困难,病死率和致残率高[1]。为提高临床医师对本病的认识,我们对本院收治住院的25例隐脑患者临床资料进行了回顾性分析,现总结报道如下。

材料与方法

一、研究对象

25例患者均为2006年7月至2008年12月在我院感染二科住院确诊的隐脑患者,诊断符合《传染病学》隐脑诊断标准[2]。

二、研究方法

采用回顾性横断面调查,记录患者的性别、年龄、籍贯、职业、起病情况、临床表现、辅助检查资料、治疗及转归。采用描述性分析,统计数据用均数±标准差或百分数表示。

结 果

一、一般资料

25例患者中,男17例,女8例。年龄10～58岁,以青壮年居多。急性起病(＜1个月)6例,亚急性起病(1～2个月)17例,慢性起病(＞2个月)2例。发病到就诊时间为5 d～3个月。21例合并有基础疾病,其中艾滋病18例,淋巴瘤 1例,干燥综合征1例,重症肌无力1例。10例合并肺隐球菌病。隐脑确诊标准：脑脊液涂片墨汁染色找到新生隐球菌或培养出新生隐球菌。艾滋病确诊依据：酶联免疫吸附试验和蛋白质印迹法检测HIV抗体均阳性。

二、临床表现

所有患者均表现发热,多为低热和中度发热,4例出现高热。所有患者病程中出现颅内压增高症状,表现为头痛(多位于颞部及头顶部,并进行性加剧),恶心、喷射性呕吐。17例(68%)出现不同程度意识障碍,如嗜睡、昏迷;5例(20%)出现抽搐;9例(36%)出现视力下降或视物模糊,6例(24%)出现听力下降。体征：脑膜刺激征阳性14例(56%),病理征阳性12例(48%),脑疝5例(20%)。

三、辅助检查

18例隐脑合并艾滋病患者CD4+T淋巴细胞均值(120.9±72.3)cell/μ L;脑脊液检查：白细胞2×106～100×106/L,以单核细胞为主。蛋白定量29～1 540 mg/L,其中低于400 mg/L 19例(76%)。葡萄糖1.2～5.0 mmo/L,低于正常值下限21例(84%)。氯化物114.5～146.8 mmol/L。侧卧位腰穿测脑脊液压力正常3例,14例脑脊液压力为200～400 mmH2O,＞400 mmH2O 8例。23例患者脑脊液涂片墨汁染色找到新生隐球菌,4例脑脊液培养出新生隐球菌。15例脑脊液隐球菌乳胶凝集试验阳性。头颅CT检查17例患者中8例发现异常,主要表现为脑膜强化,脑室扩大,脑积水等。头颅MRI检查14例患者中10例出现异常,表现为双侧脑室周围白质信号增高,双侧基底节区有点状异常信号;胼胝体压部片状异常信号;左额叶点状梗死灶等。

四、治疗与转归

入院确诊后予以两性霉素B(AMB)加入5%葡萄糖液中避光静脉滴注(滴注时间大于6 h)。具体用法：第1、2、3天 AMB用量分别为1 mg、3 mg、5 mg,第4天起每日增加 5 mg,至维持剂量25～35 mg/d。为减轻AMB的不良反应,酬情加用小剂量地塞米松3～5 mg/d。AMB总的治疗剂量3.0～4.0 g。联合氟胞嘧啶(2.0 g/次,每日3次)口服治疗。同时给予甘露醇、甘油果糖降颅内压、鼠神经生长因子营养脑细胞以及维持水、电解质平衡等对症支持治疗,其中4例应用AMB鞘内注射和腰穿脑脊液置换术,方案：AMB,0.1～0.3 mg/次,每周2～ 3次。AMB联合氟胞嘧啶,治疗3个月后复查脑脊液涂片墨汁染色和脑脊液培养阴性,则停用AMB和氟胞嘧啶,改氟康唑口服,200～400 mg/d。总疗程3～9个月。本组患者完成疗程16例,死亡9例,其中6例死于脑疝,2例死于继发感染,1例死于全身衰竭。

讨 论

新生隐球菌多从呼吸道侵入,先在肺部形成病灶,再经血行扩散至脑膜或全身,亦可经外伤直接接触而感染。隐脑多并发于全身免疫缺陷性疾病、慢性衰竭性疾病和长期大量使用糖皮质激素和其他免疫抑制剂的患者。艾滋病患者新生隐球菌的易感性明显增加[2]。本组患者中有21例患者合并有基础疾病,占84%。其中18例为艾滋病患者,证实艾滋病患者是新生隐球菌感染的高危人群。另外3例因基础疾病(淋巴瘤、干燥综合征、重症肌无力)而长期服用激素。

本组患者临床表现特点如下：①大多亚急性或慢性起病,中低热为主,头痛进行性加重,部位以颞部及头顶部明显,伴有恶心、喷射性呕吐。②脑脊液压力显著增高。本组22例脑脊液压力＞200 mmH2O,8例＞400 mmH2O。根据我科多年诊治经验,隐脑的脑脊液压力要远高于结核性脑膜炎和病毒性脑膜炎,故中枢神经系统感染患者查脑脊液压力大于400 mmH2O,且外观清亮,应高度警惕隐脑可能。③脑脊液蛋白大多正常或轻度升高,糖和氯化物下降。单纯隐脑白细胞数一般在(100～200)×106/L以内,本组患者白细胞计数多在100×106/L以下,考虑与大多患者合并艾滋病有关。④脑脊液涂片墨汁染色镜检或培养找新生隐球菌是确诊该疾病的重要方法。本组所有患者均通过脑脊液涂片墨汁染色或培养阳性而得以确诊,且阳性率较高。文献报道首次脑脊液检出新生隐球菌阳性率多在36%～64%,多次涂片墨汁染色镜检阳性率可达80%以上。本组1例患者在第3次脑脊液涂片检测中才找到新生隐球菌,故我们建议对疑诊患者应反复多次做脑脊液涂片墨汁染色找新生隐球菌,这是及时诊断隐脑的关键[3]。

AMB仍是目前治疗深部真菌感染的首选药物[4],其疗效与疗程、总剂量呈正相关,随着疗程的延长及总剂量的增加,治愈率明显提高,可达70%～75%[5]。我们观察到AMB不良反应主要有寒战、发热、头痛、恶心等。我们的经验是在AMB补液中同时加入地塞米松2～5 mg静脉滴注对于减轻和缓解药物的不良反应有较好效果。氟胞嘧啶多联合AMB使用,剂量为 100 mg◦kg-1◦d-1。两药联合应用可阻止耐氟胞嘧啶菌株的产生,并可减少AMB剂量及其不良反应。AMB联合氟胞嘧啶治疗疗程一般3个月,AMB总剂量3.0～4.0 g。氟康唑是一种新的三氮唑类抗真菌剂,对隐球菌作用强大,400～600 mg/d氟康唑能有效控制大多数隐脑患者病情。本组患者确诊后均予以AMB联合氟胞嘧啶治疗,3个月后复查脑脊液涂片墨汁染色和脑脊液培养阴性,停用AMB和氟胞嘧啶,改氟康唑口服,200～400 mg/d,总疗程3～9个月。1例患者颅内压明显升高伴有脑室扩大,脱水剂疗效欠佳,最终行侧脑室穿刺体外引流,从而渡过颅内压增高的危险期。

隐脑预后较差,文献报道,其病死率高达10.0%～40.0%。本组患者经治疗好转,完成疗程16例,死亡9例,其中6例死于脑疝,2例死于继发感染,1例死于全身衰竭。死亡病例均为发病后未能得到及时诊断和治疗的患者,提示早期诊断,及时治疗、足量疗程是提高隐脑救治成功率的关键。

[1] 刘巧,吕晓菊,刘焱斌,等.新型隐球菌脑膜炎例 53临床分析[J].中国感染与化疗杂志,2007,7(1)：22-24.

[2] 杨绍基,任红.传染病学[M].第7版.北京：人民卫生出版社,2008：236-238.

[3] 李世泽,白宏英,史振军.新型隐球菌性脑膜炎26例临床分析[J].中国实用神经疾病杂志,2007年,10(3)：70-72.

[4] 欧强,卢洪洲,孙洪清,等.3例AIDS患者合并隐球菌脑膜炎[J].中国艾滋病性病,2006,12(1)：77-78.

[5] 徐楠,温海,陈江汉.隐球菌性脑膜炎的药物治疗近况及进展[J].中国真菌学杂志,2006,1(4)：248-252.