抗结核药物的临床合理应用

石 华

吉林省白城市结核病防治研究所（137000）

结核病是一个严重的公共卫生问题。目前结核病全球性疫情回升，其中耐多药结核病（MDR-TB）和广泛耐药结核病（XDR-TB）尤其引人瞩目。2008年中国报告的肺结核的发病数和死亡数均居法定甲乙类传染病的第2位，2000年中国流行病抽样调查表明，结核分枝杆菌总耐药率为27.8%，可见中国结核病疫情和耐药趋势不容乐观。其中存在抗结核治疗不合理问题，主要表现在治疗方案组合不尽合理，重复引用耐药药物，有效药物用量和敏感药物品种使用不足、用法不当以及间断用药和疗程不足。由此产生的MDR-TB和XDR-TB在管理不善时往往难以治愈，严重影响人类的健康[1]。因此，必须重视抗结核药物的临床合理应用问题。

1 口服抗结核药

1.1 一线口服抗结核药

该类药物包括异烟肼（H）、利福平（R）、吡嗪酰胺（Z）和乙胺丁醇（E）。异烟肼适用于各种类型结核病，对各型结核分枝杆菌都有高度选择性抗菌作用，是目前抗结核病药物中具有最强杀菌作用的合成抗菌药物，对其他细菌无作用。异烟肼对快速增殖期结核分枝杆菌的杀菌力最强，INH＞RFP＞PZA，其最低抑菌浓度（minimal inhibition concentration，MIC）为0.02～0.05μg/mL。在停药、细菌的生长环境发生改变或耐药细菌生长繁殖等情况下，耐药的结核菌能恢复对异烟肼的敏感性；异烟肼和其他抗结核药物联合应用时，能延缓耐药性，彼此之间无交叉耐药性，且能增强抗菌作用。所以，不论是否对异烟肼耐药，其化疗方案中均应用本药物，但必须与其他抗结核病药联合应用。利福平对细胞内外快速增殖期和间断繁殖期结核分枝杆菌的杀菌能力最强，其MIC为0.02～0.05μg/mL。利福喷丁是一种长效利福霉素，其生物半衰期为14～18h，单独给药、利福喷丁与INH、利福喷丁与莫西沙星合用的抗生素后效应分别可达104、136.5和59h。吡嗪酰胺对异烟肼耐药菌株仍有作用，与其他抗结核病药联合用于各种类型的肺结核和肺外结核。在巨噬细胞内或结核空洞壁、酸性和乏氧环境中，吡嗪酰胺对结核分枝杆菌杀菌能力较强。乙胺丁醇能抑制细菌生长，对耐异烟肼、链霉素的结核分枝杆菌亦有抑制作用，其耐药性产生缓慢，与其他抗结核药物无交叉耐药性，联合应用用于治疗结核分枝杆菌所致的各型肺结核和肺外结核。

这些药物具有早期杀菌活性、能杀灭快速增殖期和慢性繁殖期的分枝杆菌、对生物膜的渗透力大、生物半衰期长、不良反应较少和复发率低的优点。所以，WHO推荐的初治菌阳病例的治疗方案为2HRZE（S）/4HR或2HRZE（S）/4H3R3。

1.2 二线口服抗结核药

这类药物包括乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、环丝氨酸、对氨水杨酸钠、特立齐酮。在其他有效抗结核药基础上，本类药物主要起抑制细菌生长繁殖的作用。乙硫异烟胺和丙硫异烟胺是异烟肼的衍生物，抗菌作用仅为异烟肼的10%～20%；由于这两种药物有胃肠道不良反应，用药应从低剂量起，每间隔3～5d增加一次直至全量。环丝氨酸常与乙硫异烟胺、丙硫异烟胺及对氨水杨酸钠联合应用，可减少胃肠道的副作用。特立齐酮因含2分子的环丝氨酸，临床上常用于替代环丝氨酸。

2 针剂抗结核药

这类药物均为氨基糖甙类，包括链霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素和紫霉素，其作用机制为抑制结核分枝杆菌蛋白质的合成。在敏感的结核分枝杆菌中，首选的抗菌药物时链霉素，链霉素在碱性条件下对其有杀菌作用。其次可以选择阿米卡星和卡那霉素，前者对结核分枝杆菌体外MIC为4～8mg/L，已经被广泛用于MDR-TB和XDR-TB患者的临床治疗；后者的毒副作用为链霉素的2倍，并且不适宜长期抗结核治疗，已成为阿米卡星的替代品。卷曲霉素与阿米卡星呈单向耐药，当阿米卡星耐药时，应选择卷曲霉素。紫霉素的抗结核作用与卷曲霉素相似，并与之交叉耐药，能导致电解质紊乱和低钙血症。

此类药物的毒副作用较强，在对特殊生理状态的人群如儿童、老年人和妊娠期妇女以及肾功能异常的结核病患者进行抗结核治疗时应谨慎使用。

3 氟喹诺酮类药物

这类药物具有广谱抗菌活性，从20世纪80年代后期被用于抗结核治疗。对结核分枝杆菌具有杀菌活性的药物主要有氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、莫西沙星和加替沙星，杀菌活性排序为莫西沙星=加替沙星＞左氧氟沙星＞氧氟沙星=环丙沙星。

氧氟沙星是第一种用于治疗结核病的氟喹诺酮类药物，对结核分枝杆菌的MIC为0.5～2.0μg/mL。左氧氟沙星主要聚集在巨噬细胞内，MIC为0.5μg/mL，抗结核分枝杆菌的活性是氧氟沙星的2倍左右。环丙沙星具有很好的抗菌活性，对结核分枝杆菌的MIC与氧氟沙星基本相同，但是胃肠道吸收差，生物利用度在50%～70%左右，体内抗结核活性低于氧氟沙星。莫西沙星的作用机制是通过抑制结核分枝杆菌的DNA螺旋酶和拓扑异构酶的活性，抑制细胞DNA复制、转录和修复过程；其杀菌活性与INH基本相同，对结核分枝杆菌具有高度的杀菌活性，MIC为0.125～0.5μg/mL，对耐药菌株的MIC为2～4μg/mL。莫西沙星对快速增殖期结核分枝杆菌的抗菌活性优于左氧氟沙星，对静止期的抗菌活性低于左氧氟沙星。加替沙星的抗菌活性与莫西沙星相似。

以上药物与其他药物联合应用，可作为治疗耐药结核分枝杆菌感染的二线用药。但是，关于氟喹诺酮类药物长期应用的安全性问题，尚有待于临床应用过程中进行进一步评价。

4 抗结核治疗的注意事项

痰菌阳性的肺结核病患者是治疗的主要对象，痰菌阴性但病灶活动者也应进行治疗。治疗时，要贯彻抗结核化学药物治疗的“十字方针”：①早期，应尽可能做到患者的早发现、早诊断和早治疗；②联合，要联合应用多种抗结核药物，提高杀菌力，防止产生耐药性；③适量，剂量要适当，减少不良反应和细菌耐药性的产生；④规则，按照化疗方案，按时、规范服药；屈全程，必须教育患者要坚持完成全疗程治疗。

4.1 化疗方案的制定与药物的选择和调整

①要按照患者的不同病变类型，选用WHO/IUATLD或国内推荐的治疗方案。②要根据药物敏感试验结果和以往用药史选择用药。获得性MDR-TB和XDR-TB患者的化疗方案中应至少包含有2种或以上患者未用过或病原菌对之敏感的药物。③切忌中途单一换药或加药，亦不可随意延长或缩短疗程，掌握好停药或换药的原则。④治疗过程中偶尔出现暂时性耐药，不必改变正在执行的化疗方案。⑤合并HIV感染或艾滋病患者，不能使用利福平。⑥MDR-TB和XDR-TB治疗效果不佳时，要及时开展血药浓度检测，及时调整用药量。

4.2 病原治疗时的注意问题

病原治疗一般分为强化治疗阶段（强化期）和巩固治疗阶段（巩固期），标准短程化疗（疗程6～9个月）方案中强化阶段以3～4种药物联合应用8～12周，巩固阶段以2～3种药物联合应用。

病原治疗方案中，至少要包括4种以上疗效肯定或基本肯定的药物，按照体质量确定给药量，一般主张每天给药。强化期为6个月，开始6个月每月查痰，痰菌阴转后至少持续18个月，总疗程要达到21～24个月。整个疗程要在DOTS指导下进行，特别是在强化期，可选择住院治疗。在推行DOTS困难的地区，可考虑强化期全程督导，巩固期全程管理。

[1]中华医学会,中华医院管理学会药事管理专业委员会,中国药学会医院药学专业委员会.抗菌药物临床应用指导原则[S].2004.