注射剂生产质量概述

王晓华，王丽华，张元富，佰绍军，王彩彤

（1.吉林省集安益盛药业股份有限公司，吉林 集安 134200； 2.吉林省舒兰市人民医院，吉林 舒兰 132600）

注射剂俗称针剂，系指由药物制成的供注入人体的灭菌溶液、乳浊液，以及供临用前配成溶液或混悬液的灭菌粉末或浓缩液[1]。注射剂由于可以从皮内、皮下、肌肉、穴位、静脉和脊椎腔等部位给药，所以起效迅速，不易被胃肠道吸收或破坏，还可使某些药物发挥定时、定位、定向的药效。随着注射剂的广泛应用，其安全性也引起了医药界的广泛关注，对于生产中每一个环节都要进行严格的质量监控，做到三防（防污染，防混淆，防人为差错），确保产品质量。不仅注射剂的产品质量要符合药品质量标准，而且生产全过程也必须符合药品生产质量管理规范（GMP）的要求。笔者着重从3个方面进行论述注射剂质量问题，并提出确保产品质量的相应建议。

1 热原问题

在原料合格的情况下，微生物和热原污染首先来自注射用水。大多数药品生产企业工艺用水硬件设施基本能达到要求，但是运行管理及水质监控方面可能存在不足，而注射用水是直接影响药品质量的主要因素。这不仅因为注射用水是配制注射剂的主要原辅料之一，也是安瓿的清洗用水。纯化水、注射用水系统运行一段时间后，需要对管道、储罐进行清洗和消毒，以确保水的质量。特别是纯化水系统的活性炭过滤器、机械过滤器等很容易产生微生物且聚集繁殖，必须定期消毒。对纯化水、注射用水系统一般采用纯蒸气消毒，但要注意使用的蒸气应为饱和蒸气。此外，还可用含臭氧的水循环，清洗、消毒制水系统的管道及储罐，以质量浓度为1mg/L的臭氧水循环30min即可。

注射用水系统的运行是一个连续生产、循环输送、随时使用、不断混合的过程，只要条件适宜，少量的微生物仍可繁殖，因此必须加强工艺用水的监督与管理，严格执行岗位操作规程和清洁规程。按照GMP，注射用水的储存可采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放。温度计应定期校验，检查温度显示是否可靠。配制用水最好在制备后4h内使用，洗瓶用水最好在12h内使用。最初制得的水必须放掉，在给各用水点供水时也必须把刚循环的水放掉后才能使用，生产结束后必须把剩余的水放掉，包括工序中各用水点残存的水，以免微生物滋生。水质监控方面也要严格按规定执行，按照操作规程定期对工艺用水进行检测，其中重点是热原和微生物检测两项。

容器、用具、管道清洁灭菌不合格，会污染药液，滋生微生物。因此，用前要对其严格处理，合格后才能投入使用；使用结束后要及时清洁，防止微生物滋生，一般情况下用酸、碱溶液冲洗浸泡有很好的效果。

中药注射剂一般工艺流程较长，从原料投入到成品产出时间较长，一个小的环节出问题就会导致药液被污染。因此，每个操作步骤在保证质量的前提下，要尽可能缩短操作时间，以避免微生物污染而导致热原不合格。

2 无菌检查

注射剂的灭菌原则上首选过度杀灭法（F o≥12），即以杀灭药液中所有的微生物包括芽胞，实现产品真正的灭菌。如果产品没有耐受过度杀灭的条件，可采用残存概率法（8≤F o＜12），以保证产品灭菌后的无菌保证水平（SAL）不大于10－6。如果产品的热稳定性较差时，在经过验证能保证无菌水平的情况下，可允许湿热灭菌的 F o值低于8°在此情况下，应该在生产过程中对产品中污染的微生物水平严格监控，采取各种措施保证被灭菌产品达到无菌保证水平。建立在生产过程中药液污染菌残存概率基础上的灭菌工艺，灭菌前产品的污染水平及其耐热性是灭菌的决定性因素。因此，生产过程中应当将防止产品被耐热菌污染放在首位，而不是依赖最终灭菌去消除污染。如果灭菌前产品污染严重，即使灭菌后杀灭了所有微生物，无菌检查合格，也不可能绝对保证热原合格。因为热原是微生物的代谢产物，是微生物被灭活后的尸体，所以最终灭菌的产品应尽可能在无菌条件下生产和灌装，然后再进行最终灭菌，更重要的是，产品从配制到灌封结束，再到灭菌结束，其间隔不应超过工艺规定的时间。即便前道工序出现故障停机，到了工艺规定的时间也要把不满载的产品及时灭菌。灭菌柜在使用一段时间后要进行再验证，进行空载及满载试验，验证热穿透、热分布、生物指示剂试验等能否满足要求。总之，产品的无菌保证不能依赖于最终的灭菌，而是取决于生产过程中严格的GMP管理、良好的无菌保证体系及合格的灭菌工艺。

3 可见异物与微粒

可见异物分为可溶性和不可溶性。可溶性可见异物大多是由于过饱和溶液溶解性降低，在一定温度下结晶析出，在适宜的温度下又可溶解。如消痔灵注射液中的三氯叔丁醇的结晶。不可溶性可见异物的内容非常广泛，如炭化点、纤维、玻璃屑等。一般情况下，可见异物大多是指不溶性可见异物。空气中的微粒对注射剂污染影响极小，不是影响其澄明度的主要因素。从洗瓶到灌封结束，基本是在接近密闭的状态下进行，且灌封是在万级下的局部百级生产操作的，环境对其影响不大。因此，注射剂生产车间的洁净重点应放在直接与药物接触的开口部位，而不是追求整个车间的高标准。

有些可见异物是产品灭菌后由安瓿上脱落下来的，如玻璃屑、炭化点。玻璃屑的脱落是由于安瓿的质量造成的。注射剂灌封后经高温灭菌，在贮存过程中注射液的安瓿由于直接与药液接触，导致pH改变，产生脱片。由于直接成本的关系，国内注射剂生产企业使用的大多是价格低廉的低硼硅玻璃安瓿，质量不如中性硼硅玻璃安瓿，产品出厂后引起脱屑，进入市场出现质量问题，造成企业隐形成本上升。解决的方法是，选择化学性能稳定、低膨胀系数、高物理强度的安瓿。

炭化点形成的原因主要有：由于针头的针孔过细，灌注时灌药太急，药液溅起在安瓿颈上，封口时形成炭化点；针头不规范，针孔粗，在灌注完药物后没能立即回药，针尖带有药液粘在瓶颈上形成炭化点；灌注器的行程错位，针头刚进瓶口就给药或临出瓶口才给药，也会导致炭化形成；针头位置偏移导致出现炭化。但是，炭化点不是导致产生可见异物的主要原因，因为炭化点显而易见，在灌装时操作工就能发现并检出，在生产时可针对具体原因进行解决，所以在灯检工序基本就能将炭化问题控制。

大多数的可见异物是在灌装封口前带入的，如毛、玻璃屑等。由于设备运行不正常，在洗瓶、灌封时会造成较多的破碎，或者在输送轨道上出现卡瓶、碎瓶，破碎所造成的玻璃屑飞溅到其他的安瓿中造成可见异物。有些可见异物是由吹压缩空气时压力小形成的，所以必须保证设备运行正常，洁净压缩空气除水、除油、除菌彻底，且达到足够大的压力将安瓿内的异物吹出。

洗瓶注射用水冲洗也会产生可见异物。安瓿通过注射用水和压缩空气交替冲洗进入灭菌干燥机，注射用水先后经喷淋水、循环水及新鲜水清洗的程序，但对喷淋水、循环水取样检测，有时仍会发现澄明度不合格，以及微孔滤芯泄漏，因此洗瓶的微孔滤芯在使用前后应做完整性试验，起泡点测试合格后正确安装使用。另外，洗瓶机气水交替冲洗程序也要随着生产的规格而变。洗瓶机出厂的程序是安瓿经喷淋水注满水，两遍循环水冲洗、吹压缩空气，新鲜注射用水冲洗，吹两遍压缩空气进入灭菌干燥机。如果生产2mL及5mL的注射剂，这样的程序是没问题的，但如果生产20mL的注射剂就不很完善。20mL安瓿体积大，在冲循环水时安瓿内已经注满水，水在安瓿内由于大气压的原因不外流而形成一定的阻力，如果针头位置低而水压不够大，就很难冲洗到瓶底，影响冲洗效果或者根本没有效果。如果把第1次循环水改成压缩空气，把安瓿内的存水冲出，那么原来第2次的循环水就能轻松冲洗到瓶底。

烘干灭菌过程中，吹洁净空气也会产生可见异物。如有些玻璃屑是在灭菌干燥机中进入的。生产过程中有些安瓿的碎屑脱落到网带底部，在吹洁净空气时被吹起而落入安瓿内，也有的是高效过滤器泄漏或密封不严造成。因此，灭菌干燥机的高效过滤器要密封完好，定期做尘埃粒子计数测试，对网带底部要定期清理，防止小的玻璃屑及微粒被洁净空气吹起，引起二次污染；对灌封室压差也要进行控制，确保灌封室对洗瓶室的绝对正压差。

微粒的产生除了与上述问题有关，还与容器、管路的清洗和药液的过滤有关。清洗灌封的管路时，有些操作工习惯把滤盘上的微孔滤膜拆除后再放注射用水冲洗，导致截留在滤盘上的微粒等物质随着注射用水进入玻璃吊瓶内，从管路进入到分液球及灌注器内残留，导致可见异物产生。微孔滤膜不能随便拆除，清洗管路的水最好是用微孔滤膜过滤后的注射用水，如果要更换滤膜，在滤膜拆除后要把上层的滤盘用注射用水冲洗干净后才能安装使用。有些可溶性可见异物还与过滤有关。注射剂过滤一般用微孔钛滤棒进行预滤，用0.45μm和0.22μm滤芯进行精滤的串联过滤，最后用0.22μm的滤膜过滤后灌装。滤过是保证注射剂产品可见异物符合规定的主要操作步骤，滤过效果将直接影响产品质量。在滤过的过程中，不要随便停机中断过滤，以免冲动滤层，影响过滤质量（涉及到架桥原理的问题）。

防止可见异物产生的措施，除加强灌封前生产管理和监控外，灯检工序作为最后一关起到了关键性作用。除正常操作外，在灯检过程中应根据不同产品、不同规格调节照度，有色注射剂调整2 000～3 000 lx，无色注射剂调整1 000～1 500 lx。因为工作习惯的原因，有些操作工不习惯变换参照物进行灯检。正常的操作是：在白板作参照物的情况下检查黑点、有色点和纤维，在黑板下检查白点、玻璃屑等。灭菌后的产品应该放冷至室温再灯检，不得进行热灯检，以免影响灯检效果。为了减轻灯检工的视觉疲劳，可以适时休息，使灯检工的工作量控制在一定范围内，必要时可以增加灯检工的人数，确保灯检速度和灯检质量。除人工灯检外，有条件的注射剂生产企业可以用灯检机进行灯检，必要时可人机有机结合。

4 建议

要抓好注射剂现场管理和质量监控，树立产品零缺陷出厂的原则，明确各工序的质量目标，并尽可能量化。如洗瓶工序灭菌干燥机的灭菌温度问题，应根据安瓿的规格调整，通过验证确定最佳的设定温度，而不是所有规格的安瓿都用一个灭菌温度；同时还应增设低温报警装置，设备出现故障、温度降低时自动报警，有提示音提醒操作工并使停止运行，防止灭菌不完全的安瓿流入灌封工序。

要进行有效的验证工作。应定期进行工艺、设备等再验证，使工艺过程、工艺参数等不发生“漂移”，始终处于受控状态，使验证工作真实有效地进行，不流于形式，对生产操作起指导作用。

要努力提高员工素质，这是提高产品质量的基础。在管理学中，人是第一要素。实施GMP是一项专业性很强的系统工程，涉及多学科，对硬件、软件、湿件（即可以意会的知识，储存于人脑之中，无法与人分离的知识，包括能力、才干、信息等）都有很高的要求，特别是对湿件提出了更高的要求。只有不断培训员工技能、提高员工素质，才能保证产品质量。

[1]范碧亭.中药药剂学[M].上海：上海科学技术出版社，1997：221.