恶性肿瘤放射免疫治疗技术的研究进展

唐军

放射免疫治疗（radioimmunotherapy，RIT）是将针对肿瘤特异性抗原的单克隆抗体用核素标记后，对肿瘤细胞进行的靶向治疗，也叫“生物导弹”。肿瘤放射免疫疗始于19 世纪 50年代，最初是用多克隆抗体进行，剑桥大学的Kohler和Milstein 确立杂交瘤技术制备单克隆抗体后，单抗技术迅速发展，越来越多的单克隆抗体药物问世，也使放射免疫治疗技术得到革命性的进步。RIT的作用优点是与肿瘤抗原结合的物质如单克隆抗体（McAb）特异性的与目标位置结合，偶联在抗体上的放射性核素为“弹头”（治疗剂），进行内放射治疗，使肿瘤局部放射剂量比其他正常组织剂量明显升高，达到对肿瘤特异性杀伤而对正常组织损伤小。本文就放射免疫治疗临床应用现状及进展进行综述。

1 血液系统恶性肿瘤的放射免疫治疗

血液系统恶性肿瘤对放射性具有较高的敏感性，而且也是抗体容易到达的部位，因此 RIT 治疗效果好。目前临床上常用的是 CD20 核素标记的单克隆抗体[1]。2002年，美国 IDEC公司研制的替伊莫单抗（Zevalin®）是第一个被FDA 批准用于对其他治疗方案无效的非霍奇金淋巴瘤；2003年，托西莫单抗（Bexxar®）也被 FDA 批准用于治疗难治性非霍奇金淋巴瘤和CD20 阳性滤泡性非霍奇金淋巴瘤[1-2]。多项研究表明，RIT 对 B 细胞淋巴瘤的有效率可达70%～80%，完全缓解率达 35%～40%，毒性反应是可逆的[3]，但是对实体瘤效果欠佳。

Zevalin®是单克隆抗体 ibritumomab和连接螯合剂tiuxetan 经硫脲共价键结合而成。连接螯合剂 tiuxetan 对111In和90Y 具有很高的亲和力，ibritumomab 抗体与B 淋巴细胞上的CD20 抗原结合。90Y 不发射 γ 射线，因此可以进行门诊治疗。一项 Zevalin®治疗 30 例复发或化疗耐受的低分级、滤泡型 B 细胞淋巴瘤疗效的多中心临床试验显示，其总有效率为83%，完全缓解率 CR 为45%，中位缓解时间为11.5个月，中位进展时间为9.4个月，1年无进展生存率为47%[4]。一项 zevalin 联合足叶乙苷、环磷酰胺及自体干细胞移植治疗 31 例复发的NHL的I 期临床试验显示，2年总生存率及无瘤生存率为92%和78%，2 例死亡，5 例复发[5]。不良反应以血液学毒性为主，出现III 级或 Ⅳ 级血小板减少或粒细胞减少，经治疗后恢复。其他的不良反应主要有口腔黏膜炎（发生率 81%）、恶心（发生率 84%），此外，有 3 例III 级心脏毒性反应，包括 2 例房颤，l 例充血性心衰，没有出现人抗鼠抗体（human anti-mouse antibody，HAMA）。在一项 zevalin 与利妥昔单抗对比治疗复发/难治滤泡型或转化型 NHL的有效性和安全性的III 期临床试验中，143 例受试者随机分组。经过分析，zevalin 治疗后总有效率（overall response rate，ORR）达 80%，而仅用利妥昔单抗治疗后ORR 为56%（P=0.002）。完全缓解率，zevalin组达到 30%，而利妥昔单抗组仅 16%（P=0.02）。虽然 zevalin是否能提高总生存率（overall survival，OS）还不清楚，但 zevalin 治疗后患者有效持续时间较利妥昔单抗治疗延长 2个月[6]。

Bexxar®是 IgG2a型鼠源性抗 CD20 单克隆抗体（tositumomab）与放射性核素碘131I 相结合，利用抗体的特异性将放射活性碘带至肿瘤部位，从而利用放射性杀死肿瘤，用于治疗复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤。同90Y 相比，131I 更易通过化学键与抗体相接，价格便宜，便于显像和治疗，但是131I 发射的γ 射线穿透力强，对人体正常组织可造成损害，患者在治疗中和治疗后1周内需要隔离。在一项 250 例晚期低分级 NHL 治疗临床试验中，bexxar治疗的总有效率为56%，CR 为30%，随访 44.6个月，30%的患者获得长期缓解，中位疾病进展时间为5年[7-8]。主要不良反应是 III～IV 级中性粒细胞减少（50%）及血小板减少（43%），12% 患者出现刺激性甲状腺激素水平的增高。

目前尚有90Y-Epratuzumab[9]、131I-chLym-1[10]放射免疫治疗药物尚在研究阶段。epratuzumab是针对 CD22的特异性单克隆抗体，CD22 表达于75%～80%的淋巴瘤 B 细胞表面，与rituximab 不同的是，epratuzumab是人源的抗CD22 单抗，是免疫调节剂，对细胞生长抑制作用比 CD20更有优势[9]。在一项由 54 名患者参与的研究中，总的来说90Y-Epratuzumab 治疗的RR 为59%，CR为43%，在后期的跟踪随访中，有 6 名患者疾病无进展期超过 1年，4 名患者无进展期超过 2年[10]。131I-chLym-1是 IgG2a 免疫球蛋白，是从人 Burkitts 淋巴瘤 Raji 细胞中提取抗原，免疫小鼠脾淋巴细胞后产生，对恶性细胞较正常 B 细胞具有更高的亲和常数[11]。

2 肺癌的放射免疫治疗

近年来，我国肺癌的发病率明显上升，在城市中其病死率已居于首位。肺癌常用的治疗方法有外科手术、放、化疗等，虽然有一定疗效，但是仍有许多患者因为一线治疗失败而导致肿瘤复发或者转移[12-13]。目前在临床使用的RIT 药物仅有131I 标记的肿瘤细胞核人鼠嵌合单抗（131I-chTNT）获得 SFDA 批准，其他的如90Y-LC1、90Y-CC49、131I-2F7等处于试验研究阶段。

131I-chTNT是通过基因工程方法，将可变区小鼠抗体与恒定区人免疫球蛋白嵌合而成的单克隆抗体。由于实体肿瘤中心部位常有自发性缺血坏死，chTNT 易与坏死肿瘤细胞核抗原结合，利用放射性碘的β 射线的生物效应对坏死区边缘的肿瘤活细胞进行杀伤，造成新的坏死，由内到外摧毁肿瘤达到治疗目的。正常细胞能阻止大分子抗体进入，因此chTNT 不会对健康组织产生损伤[14]。131I-chTNT 治疗放化疗失败的晚期肺癌的II 期临床试验在国内 8个肿瘤中心进行，可评价疗效病例107 例，其中非小细胞肺癌 97 例（90.7%），疗效为32%，化疗组的总有效率为16.1%，131I-chTNT的治疗效果优于常规化疗；小细胞肺癌 10 例（9.3%），疗效为60%，优于非小细胞肺癌；非小细胞肺癌病例中，治疗鳞癌的有效率为46.2%，治疗腺癌的有效率为24%。临床上采用局部给药和静脉注射两种途径，局部用药具有更好的浓聚作用、较小的副作用，而全身静脉给药对治疗肺癌骨转移的患者可以缓解转移灶导致的临床症状[15]。不良反应轻微、安全可靠。治疗肺癌的不良反应主要表现为骨髓抑制（白细胞、血小板及血红蛋白下降等），其发生率为35%～60%，发生率均低于常规化疗。其他不良反应包括恶心、呕吐等消化道反应，及肝功能受损、心律不齐、脱发、便秘、发热、感染等偶发事件，患者一般无需特殊处理可自行恢复。无抗体反应（HAMA、HACA 反应阴性），无过敏反应。Yu等[16]通过不同给药途经观察了131I-chTNT对 43 例晚期肺癌患者的治疗效果。22 例静脉给药的患者中有 2 例部分缓解，16 例稳定，4 例进展；16 例瘤内注射的患者有 l 例完全缓解，8 例部分缓解，7 例稳定；5 例联合两种用药方式的患者中有 1 例完全缓解，1 例部分缓解，2 例稳定，1 例进展。研究结果提示，给予足量的放射免疫药物对晚期肺癌患者有显著疗效。

LC1是 IgM 型抗人肺癌单克隆抗体，经免疫组化等试验证实对几种不同病理类型的肺癌有较强结合能力，将放射性的90Y 与抗肺癌单克隆抗体 LC1 耦合，制成免疫导向药物（90Y-LC1）进行动物试验，表明有治疗作用[17]。CC49是抗 NSCLC 表面肿瘤相关糖蛋白 72（TAG-72）抗原的单克隆抗体，用90Y 标记后治疗人非小细胞性肺癌，治疗效果不甚理想，发生人抗小鼠过敏反应[18-19]。2F7 抗体是通过小细胞肺癌细胞株 H128 制备的Ig2a 型单克隆抗体，与靶细胞结合可应用于放射免疫治疗，动物试验显示对小细胞肺癌有潜在的治疗价值[20]。

3 肝癌的放射免疫治疗

原发性肝细胞癌（HCC）的放射免疫治疗自20 世纪80年代开展以来，国内外进行了大量的研究，已经取得一定成绩。

早期就有应用抗甲胎蛋白抗体和抗铁蛋白抗体进行的HCC的RIT 报道，米力等[21]用131I 标记抗肝癌鼠单抗（Hab18）治疗原发性肝癌。2000年，刘志辉等[22]将125I-抗 AFP 用于治疗手术不能切除的HCC。2003年，Peter等[23]发表了射频消融术后应用131I-chTNT 辅助性放射免疫治疗肝转移癌的I 期安全性及显像学研究，研究中选择6 名肝转移癌患者，在RFA 后静滴131I-chTNT，显示在手术部位有明显聚集，8周随访病灶稳定，无新发病灶，其中2人生存期超过 15个月。我国 SFDA 于2006年批准了首个用于治疗原发性肝癌的RIT 药物131I-美妥昔单抗注射液[131I-Hab18F（ab’）2]。美妥昔单抗是由第四军医大学生物工程研究中心研制，是对肝癌细胞具有高特异性、高亲和性的片段抗体，该抗体可以将放射性核素带到肿瘤细胞，实现对肿瘤细胞的直接照射作用，抗体本身还可以通过抗体的细胞毒性作用杀伤肿瘤细胞，同时阻断其效应细胞分泌基质金属蛋白酶（MMP），以防止癌细胞扩散，从而达到治疗作用[24]。许国辉等[25]发表的131I-肝癌单抗片段 HAbl8F(ab)2灌注治疗原发性肝癌的临床研究表明， 36 例HCC 患者经股动脉插管穿刺注入131I-美妥昔单抗注射液治疗后6、12、18、24个月生存率分别为83.3%、58.3%、53.0%和44.4%，中位生存时间为19个月，未发生与治疗药物相关的严重并发症。

4 RIT 技术的发展前景

RIT是近 20 多年来肿瘤治疗学最主要的进展之一，是分子核医学的最主要的内容之一。迄今为止，RIT 还未能被广泛应用于临床，国内外已经进入临床应用阶段的RIT 类药物主要用于治疗恶性淋巴瘤、肺癌、肝癌等，涉及其他领域的RIT 药物大多数仍然在研究阶段，如131I 标记单克隆抗体 C50 用于胃癌的治疗[26]、131I-chTNT 在治疗脑胶质瘤中的应用[27]、131I-chTNT-1/B 用于结肠癌的治疗[28]。目前研究一个重要方面是增加抗体的靶向性，与外科手术和化疗相结合 RIT 治疗的综合应用也取得令人满意的效果，比如射频消融术和131I-肿瘤细胞核人鼠嵌合单抗治疗肺癌的探讨[29]、131I-美妥昔单抗联合动脉内化疗栓塞治疗原发性肝癌[30]。随着核医学、免疫学及分子生物学等诸多学科的发展，更适合的放射性核素，特异性更强、亲和力更高、制备更方便的新型载体会不断出现，RIT 类药物也将会源源不断地运用到临床中。

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