比卡鲁胺治疗中晚期前列腺癌的疗效及安全性分析

朱 煜，张建平，许 乐，许文平，童 臻，林宗明(复旦大学附属中山医院泌尿外科，上海市 200032)

前列腺癌是欧美国家老年男性最常见的恶性肿瘤之一，发病率较高。1989年统计资料显示我国前列腺癌的发病率相对较低，仅为每年28/10万[1]，但随着人们生活方式、饮食习惯、生态环境以及人口老龄化等因素影响，我国的发病率显著上升。由于前列腺癌起病隐匿，早期症状不明显，很难做到早诊早治，发现时大多已是中晚期。因此，如何提高中晚期前列腺癌的治疗效果，是临床医生面临的重大挑战。现将我院自2005年6月以来收治的42例采用雄激素全阻断治疗的中晚期前列腺癌病例的疗效及安全性作如下分析。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本组42例男性患者，年龄58～86岁，平均年龄72岁，其中直肠指检异常26例(61.9%)，CT检查异常9例(21.4%)，不同程度的下尿路梗阻症状33例(78.6%)，肉眼血尿3例(7.1%)，骨扫描见骨转移者32例(76.2%)，术前均经穿刺活检证实为前列腺癌腺癌。Gleason评分2～4分6例，5～7分28例，8～10分8例。术前前列腺特异抗原(PSA)化验结果2.6 ～168.2 ng·mL－1，平均77.1 ng·mL－1。

1.2 治疗方法

30例行双侧睾丸切除术加雄激素阻断(比卡鲁胺50 mg·d－1)的30例，12例行药物去势[戈舍瑞林3.6 mg·(28 d)－1]加雄激素阻断(比卡鲁胺50 mg·d－1)，连续治疗12个月，当PSA降至0.1 ng·mL－1以下水平并保持3个月稳定，停用比卡鲁胺，继续随访，PSA重新升至0.4 ng·mL－1，重新服用。

1.3 评价方法

对所有患者进行随访。随访时间从手术日期开始，截至2008年5月31日。期间每月随访症状改善情况、肿瘤消退情况、肝肾功能、血PSA值及生存时间，3～6个月复查同位素骨扫描。

2 结果

本组42例患者使用比卡鲁胺加去势治疗1个月后(其中12例患者经比卡鲁胺加戈舍瑞林治疗后1个月左右，性激素已经达到药物去势水平)，PSA均有不同程度的下降，其中12例下降至4 ng·mL－1以下水平，33例尿路梗阻患者均得到不同程度缓解，3例肉眼血尿者症状消失。2个月后25例PSA降至正常，3个月后32例降至正常，6个月后34例PSA正常，1年后37例PSA降至0.1 ng·mL－1以下，停用比卡鲁胺，继续随访，34例PSA重升至0.4 ng·mL－1时，再次服药，平均间歇期2.5个月。另外5例PSA虽未下降到满意程度，但症状明显改善，改用其他治疗手段。42例患者均已随访满第2年，33例患者无进展(其中5例处于停药间歇期，26例继续服用比卡鲁胺有效)，6例进展为雄激素非依赖性前列腺癌改用其他治疗，1例死于前列腺癌进展，2例死于其他疾病。到目前为止，42例患者36例存活，3例死于前列腺癌进展，3例死于其他疾病。治疗的总体安全性和药物耐受性良好，肝肾功能无明显变化，与药物有关的不良事件仅有乳腺痛2例，男性乳腺发育1例，均无采取特殊措施。

3 讨论

前列腺癌是雄激素依赖性肿瘤，雄激素转变而成的高代谢活性的双氢睾酮(DHT)，与雄激素受体结合后，能激活前列腺细胞分裂[2]。前列腺组织中约60%的DHT来源于睾丸，1941年 Huggins和Hodegen[3]发现前列腺癌细胞生长有雄激素依赖性，开创了内分泌治疗前列腺癌的先河。近年来发现剩余40%的DHT主要由肾上腺分泌[4]，所以单纯去势治疗虽可在短期内迅速降低血清雄激素水平，但肿瘤内的DHT在手术去势治疗后仅降低了约50%，不能清除肾上腺来源的雄激素，所以只有手术或药物去势去除睾丸来源的雄激素后，联合应用抗雄激素治疗阻断肾上腺来源的雄激素，才能最大限度的阻断雄激素、抑制肿瘤细胞生长。

目前使用较多的非类固醇抗雄激素药物是比卡鲁胺和氟他胺，可竞争性地与雄性激素受体结合，抑制DHT进入细胞核，达到阻断雄激素对前列腺细胞的作用。但氟他胺在竞争性抑制DHT的同时，也竞争性抑制了雄激素对下丘脑的负反馈作用，通过下丘脑－性腺轴刺激睾丸T细胞分泌睾酮，抵消了氟他胺的部分作用[5]，另外长期应用氟他胺可影响肝功能。

比卡鲁胺是一个竞争性的雄激素受体的拮抗剂，具有使雄激素丧失调节前列腺细胞生长和功能的作用，还能诱导细胞凋亡和抑制前列腺癌细胞生长。有文献报道，比卡鲁胺与雄激素受体亲和力较氟他胺强4倍，血浆消除半衰期长且服用方便(只需1日服用1次)，安全性较氟他胺高，在对照比卡鲁胺与氟他胺在全雄激素阻断治疗(MAB)的研究中，比卡鲁胺组与氟他胺组有相似的存活率，但比卡鲁胺组的耐受性更好，出现不良反应而终止治疗的患者也更少[6～8]。在欧洲和其他一些国家，单一应用比卡鲁胺150 mg·d－1已经被批准应用于局部晚期无远处转移的前列腺癌，总体安全性和耐受性良好，其近期观察治疗效果与目前常规标准药物去势治疗相似[8～10]。

比卡鲁胺的药物有关性不良反应主要包括男性乳腺发育和乳腺痛，可口服他莫昔芬治疗。Bedognetti D[11]等将80例局部晚期无远处转移和生化复发准备接受比卡鲁胺单一治疗的前列腺癌患者随机分为 2组，日组41例，比卡鲁胺 150 mg·d－1，他莫昔芬20 mg·d－1);周组39 例，前8 周的剂量和用法与日组相同，8周后他莫昔芬改为每周20 mg，仅有3名周组患者和1名日组患者间断出现不良反应。本组患者中乳腺痛2例(4.7%)，男性乳腺发育1例(2.4%)，均无需特殊处理。随访期间未见明显的肝肾功能变化，亦无患者因不良反应而停止治疗，证明比卡鲁胺的总体安全性和耐受性良好。

对于中晚期前列腺癌患者，去势手术或者药物去势后，再应用比卡鲁胺阻断肾上腺产生的雄激素，可明显改善患者的临床症状，提高生活质量，提高生存率。

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