胃肠外无创痛给药的思考

余文海

给药途径的选择，目前仍然以胃肠外的静脉、肌注方式和胃肠给药的口服方式为主。口服药的吞咽困难、刺激胃肠和药效受损，注射剂有创痛性、不良反应和潜在风险等都不是患者愿意接受的，只是无奈于病魔的缠身不得已而忍受之。随着广大患者依从性要求的不断加强，摆在我们医药研发人员面前的艰巨而紧迫的任务就是要尽快攻克“有创痛”给药这一难关，早日实现“无创痛”给药这一重大任务目标。

笔者认为，药物的研究开发必须要突破“药物剂型”与“给药途径”这两大难关，这两大难关是制约整个治疗过程的瓶颈。药物的研发必须以精细化、高质量、高效能、无毒性或毒性小和方便使用等为主要原则。兹就药物剂型的改进和给药途径的变通略陈管见，旨在抛砖引玉。

1 改进药物剂型

纳米生物技术于20 世纪 80年代被引入制药工业，目前是药物开发研究的热点。由于纳米粒体积极小，如果将纳米粒在尺度上下降 3个数量级，其表面积就提高 6个数量级（即 100万倍），其药物疗效也就能提高 100万倍。纳米药物可将药力迅速直接靶向性运载到病灶部位，能提高靶区的药物浓度，从而提高药物的生物利用度，以达到提高疗效的目的，且能降低药物的毒副作用和不良反应。下面提出3 种新剂型与同仁商榷：

1.1 纳米微丸

时兴的刺激响应靶向纳米微丸（nanomicelles），能在多种刺激（如 pH 值、温度、氧化还原电位、磁力和超声波）作用的基础上，将所承载的药物释放到靶向病灶部位[1]。对于微丸的体积，原则上是在确保药效的基础上越小越好。国外有研究者[2]研发了一种体积约 15 nm的极小的微丸，该微丸是一种新型的长效多靶向生物相容性和生物可降解性磷脂微丸剂型，能有效抑制体内髓细胞-1 表达的触发受体（TREM-1）、反应性氧分子物质和急性肺损伤（acute lung injury，ALI）所产生的热休克蛋白 90（Hsp90）和主要的效应因子等。这种微丸剂型克服了以往药物功能上的有限性的不足，且在机体内具有很好的稳定性和生物利用度，适用于急危重症患者。

1.2 纳米贴剂

药物“贴剂”和药物“丸剂”一样都是原来就有的老剂型。贴剂的优势在于去除了肝脏的首过效应，避免了胃肠道刺激，降低或避免副作用的发生，而且药物的靶向性较好，患者使用也较方便。纳米技术的应用，使传统贴剂“旧貌换新颜”。药物大分子被细化成纳米级粒子，或吸附在纳米级载体上，可以提高药物溶出速率、增加用药部位的吸收度。同时，利用纳米技术使药物出现超双亲性界面结构（同时具有超亲水性和超亲油性），使其更容易透过皮肤和细胞膜屏障。欧洲生产了一种新型药物贴剂[3]，该贴剂是用 5% 利多卡因制成的，已在欧洲 12个国家的34 所医疗机构进行过 III 期临床试验。这种药物是为治疗带状疱疹后遗症神经痛而研制的新型制剂，它可大大减轻疼痛程度，提高痛阈，延长神经痛症的止痛效果，并具有良好的耐受性，可作为这一疾病人群的一线治疗药物。意大利研制出一种植物提取物贴剂[4]，用市售干生姜提取物（GE）或富含生姜酚的提取物（EDE）制成，具有良好的技术工艺特征，能发挥显著的抗炎作用。该贴剂对实验小鼠皮肤和人的表皮均具有显著的抗炎和消肿作用。其在人表皮的用药剂量小于实验小鼠皮肤的剂量。这些贴剂的问世为今后研究开发纳米贴剂或更领先的剂型奠定了基础。

1.3 纳米凝胶

凝胶剂[主要指亲水性凝胶剂（hydrophilic gels）]，又称为水凝胶剂（hydrogels）[5]。水凝胶剂是 20 世纪末倍受制药业界关注的新型制剂，由于它具有延长和控释活性成分的优点，当时被认为是现代药业研发最具前瞻性的研究成果。这种制剂通常由亲水性聚合物组成，一定浓度的聚合物在一定的条件下会凝胶化，是很好的药物控释材料。纳米凝胶是一些智能化高分子化合物，能与许多化学分子结合成共聚物（copolymer）并发生一系列生物化学反应。它们的特点是能随着温度、pH 值、离子强度及超声波等外界的标志发生微妙的变化。纳米凝胶具有很敏感的智能化可逆反应和智能化释药特性，运用纳米凝胶可研制智能纳米药物，这种药物借助功能磁共振光谱成像技术可探视到肿瘤组织内酸中毒状态、细胞内药物和siRNA 传递释放过程，能用作癌症光热疗法的“导航仪”（antennas）和监控癌症治疗效应的细胞凋亡“探测器”（probe）[6]。德国科学家[7]运用疏水性多聚二甲基硅酮（polydimethylsiloxane，PDMS）和十二烷基硫酸钠分别作为模板剂和稳定剂，制备新型的高密度微孔显微结构温度-反应性多聚 N-异丙基丙烯酰胺（N-isopropylacrylamide，PNIPAAm）水凝胶剂。这种新型的水凝胶制剂具有高密度微孔显微结构特征，相对于常规的PNIPAAm 水凝胶剂来说，这种微孔凝胶剂在室温下的溶胀率更高，而且当温度上升到较低的临界溶液温度以上时，其反应率显著地增快。例如：用 40%的PDMS 模板剂配制而成的这种新型微孔水凝胶剂，其中的水分能在5 min 内散失 95% 以上，而常规的PNIPAAm 凝胶剂在同样时间内仅散失约 14%的水分。这一性能的改进，是由反应溶液中的液状 PDMS 模板剂完成，它能在聚合作用或交联作用期间导致微孔结构形成。用作蛋白质模型的溶菌酶和小牛血清蛋白（BSA）可通过物理吸收方法顺利载入这些显微结构智能水凝胶剂中。这种微孔水凝胶剂中的蛋白质的承载效率比常规的PNIPAAm 水凝胶剂高得多。这种新型的微孔制备材料为加强水凝胶剂的承载效率和增强它的大分子药物模型的控释能力开辟了一条广阔的大道。从而为蛋白质和基因传递的应用指明了前进的方向。

2 变通给药途径

早在20 世纪 90年代初，受中医无创痛“内病外治”学说思想的影响，笔者就已开始着手进行其他给药途径的探询。中医药学本来就是世界上最早的无创痛医药学，我们一定要把它世代传承下去并发扬光大。经过不断的深入探索，笔者认为，目前最理想的内病外治给药途径（即：胃肠外给药途径）选定为“脐部给药”和“皮肤给药”这两种途径。兹简要分述如下：

2.1 神阙疗法

“神阙疗法”又称“脐疗法”。“脐”，又称“神阙”，是人体最原始的呼吸和循环器官。中医的“神阙主百病”理论，为确立“脐”是内病外治无创痛给药途径的重要部位提供了有力的理论依据。从脐部给药可以治疗全身组织器官各部位的疾病。“脐疗”就是从脐部敷药或贴膏药的一种治疗方法，它是中医自古就有的一种内病外治疗法。在笔者创立的“脐朝百脉”[8]学说中，将脐的功能总结为五点，即：脐与经脉相互贯通；脐与血管上下网络；脐与脏腑彼此通衢；脐与卫气营血相和；脐与神经传导互感。认为从脐给药施治人体各组织器官疾病能收到很好的疗效。

2.2 皮肤疗法

“皮肤疗法”，也就是现代医学中的“经皮给药”或称为“透皮给药”（transdermal drug delivery，TDD）。该方法无论中医还是西医都在应用，但皮肤角质层是一只“拦路虎”。迄今，皮肤角质层是经皮给药的主要障碍已成为国内外学者的共识，大家都在加紧研究如何突破这个瓶颈[9]。近年来，随着医药科技的不断深入发展，经皮给药治疗内、外科疾病已日渐增多。20 世纪 90年代末叶，国外研制出一种经皮给药微针（microneedles）[10]，它是一种在微针上包药的新型贴剂。这种微针贴剂的针尖能刺穿皮肤角质层让药物顺利进入皮下组织，以便将药物输送到病灶部位。该微针不触及神经血管，是一种无痛给药的新疗法。

3 结语

良好的给药途径与理想的药物剂型是决定中医药学生存与发展的生命线。必须着重进行无创痛给药途径的研究探索和与之相配套的中药新剂型研究。无论何时，也无论科学技术发展到什么程度，“胃肠外给药途径”将是人类祛病疗疾、养生保健的主要给药途径，而“无创痛”给药方式必将取代“有创痛”给药方式。

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