FGF21的生物学功能及临床研究进展

王会岩，李艳，李校堃

·综述·

FGF21的生物学功能及临床研究进展

王会岩，李艳，李校堃

成纤维细胞生长因子-21（fibroblast growth factor 21，FGF21）是最新发现和糖脂代谢有关的因子，它可以调控各种内分泌功能[1]。本文就它的来源、生物学功能及临床研究进展作一概述。

1 FGF21 的来源

2000 年，Nishimura 等[2]从小鼠胚胎组织中分离出FGF21，小鼠 FGF21 蛋白质由 210 个氨基酸组成，在氨基末端有 30 个氨基酸组成的典型信号肽序列。内核区有28 个氨基酸残基是高度保守的，其中有 10 个可以与成纤维细胞生长因子受体（FGFR）相互作用。人 FGF21 蛋白质由 209 个氨基酸组成，包括 28 个氨基酸组成的信号肽序列在内。其编码基因位于 α1，2-墨角藻糖基转移酶基因5’-侧翼区，编号 AB006136[3]，即 19q13，1-qter 区。在氨基酸序列上与鼠源有 75% 的同源性[2]。

2 FGF21 的生物学功能

2.1 FGF21 可以特异性调节小鼠 3T3-Ll 脂肪细胞和人脂肪细胞对葡萄糖的摄取

Kharitonenkov 等[4]在 2005 年率先发现 FGF21 能明显增加鼠 3T3-Ll 脂肪细胞及人脂肪细胞葡萄糖吸收，但与胰岛素的快速作用现象不同，细胞的葡萄糖摄取作用既不靠增加外源性肝素调节也不依赖胰岛素。4 个小时才能显示出FGF21 对细胞的治疗效果。FGF21 的半衰期很短，却可以发挥较长时间的药效，停药后，还可以持续 24 h。2007 年有研究表明，FGF21 每天注射 100 mg/kg 剂量，持续注射6 周的糖尿病恒河猴体内，糖尿病猴体内空腹血糖值由12 mol/L 降至 8 mol/L左右，空腹胰岛素水平下降 50%[5]。Wang 等[6]用分子伴侣融合表达人源 FGF21 蛋白的方法获得的纯蛋白，在 STZ 诱导的 2 型糖尿病大鼠模型中得到的结果是能够明显降低血糖。

2.2 FGF21 可以改善胰岛素抵抗

Arner 等[7]研究发现，FGF21 处理脂肪细胞 3 d 后，FGF21 能衰减激素刺激的脂解作用，不会出现短期效应。FGF21 不会影响涉及调控脂解作用基因 mRNA 的表达，但是能显著降低与脂质小滴相关的磷脂蛋白的表达，而不影响分化。FGF21 提高人胰岛素敏感性的作用机制是抗脂解作用。

FGF21 并非是胰岛素的类似物或致敏剂，因为在3T3-L1 脂肪细胞未观察到 FGF21 依赖性胰岛素受体酪氨酸磷酸化。但在糖尿病啮鼠动物用 FGF21 处理或 FGF21转基因小鼠，FGF21 可以增强胰岛素敏感性。FGF21 是非胰岛素依赖性的，与胰岛素无明显协同作用，但能表现出叠加效果[4]。Xu 等[8]在饮食诱导肥胖鼠研究中发现，FGF21剂量依赖性地减少体重及全身体脂，FGF21 明显降低了血糖、胰岛素及血脂水平，并逆转肝脏脂肪变性。FGF21 也分别显著地改善正常鼠和 DIO 鼠肝脏以及周边胰岛素敏感度，不依赖于体重的减少。Berglund 等[9]研究发现，给ob/ob 小鼠持续 6 h 的 FGF21，并嵌夹葡萄糖以评估FGF21 对血糖变化的直接代谢作用。同位素跟踪技术在两项实验中都被用来测量整个机体及特异组织中的血糖变化。结果表明 FGF21 能提高肝脏的胰岛素敏感性。

2.3 FGF21 可以保护胰岛 β 细胞的存活

胰岛 β 细胞功能受损是 2 型糖尿病发病的生理基础。而 FGF21 可以改善胰岛 β 细胞的功能。Wente 等[10]研究FGF21 对胰腺 β 细胞的作用时发现，在小鼠胰岛和胰岛-1E 细胞中，FGF21 激活细胞外信号调节激酶 1/2 和 Akt信号途径。FGF21 可以提高正常小鼠胰岛素 mRNA 水平和蛋白水平，但无葡萄糖诱导胰岛素分泌功能。正常或db/db 小鼠进行 FGF21 短期治疗降低了胰岛素水平，改善了葡萄糖清除率。持续处理 8 周的 db/db 小鼠，FGF21 矫正了高血糖症，保护了 β 细胞的功能和数量。与对照组动物相比，FGF21 处理组的循环血浆胰岛素水平升高。此外，组织学检查显示，每个切片胰岛的数量增加 340%，β 细胞数增加 280%，并且每个胰岛中 β 细胞的数量增加 130%，这些与 FGF21 介导的衰减有关（衰减发生在由细胞因子诱导的半胱氨酸酶 3/7 激活以及在 INS-1E 细胞中发生的DNA 断裂），并引起 Akt 依赖性 BAD（细胞死亡的BCL2对抗物）的磷酸化作用，为细胞程序性死亡的抑制者及细胞存活的启动者[11]。由此可见，FGF21 对胰腺的作用是因为FGF21 在葡萄糖内环境稳定中起到的有益作用。另外，FGF21 对糖脂毒性和细胞因子诱导的胰岛细胞凋亡有局部保护作用。

2.4 FGF21 具有降脂作用

将 FGF21 注射到糖尿病恒河猴体内，糖尿病猴体内空腹血糖、胰岛素水平明显下降。同时还改善了脂蛋白图谱，高密度脂蛋白胆固醇提高 30% 左右，低密度脂蛋白胆固醇减少近 10%，甘油三酯水平减少 50%[5]。实验表明，FGF21可剂量依赖性的减少体重及全身体脂，FGF21 明显降低了血脂水平，并逆转肝脏脂肪变性。肝脏甘油三酯的减少与FGF21 抑制核固醇调节元件结合转录因子-1（SREBP-1）及一系列基因的表达有关，包括参与脂肪酸及甘油三酯合成的一些基因[12]。在高脂饮食及生酮状态下 FGF21 转录表达增加，且这种作用与 PPARγ 激动剂改变脂肪组织的基因表达有关，即 FGF21 基因是 PPARγ 的直接靶基因。

2.5 FGF21 可以抵抗饮食诱导的肥胖

肥胖主要是脂肪细胞病理性增生和肥大的一种状态。FGF21 具有抗肥胖作用，Coskun 等[13]和 Xu 等[8]分别将FGF21 注射至高脂饮食所致的肥胖（DIO）小鼠，结果发现 FGF21 呈剂量依赖性降低小鼠体重及体内脂肪含量。Coskun 的试验中，经过 FGF21 处理后的动物能量消耗增多，脂肪利用和脂质代谢加快，肝脏脂肪变性减少。对转录子和血液细胞因子的研究也显示出 FGF21 具有改善胰岛素和来普汀的抗性，提高脂质氧化，抑制肝脏形成新的脂肪和激活脂肪的无效耗能循环。总之，这些数据表明 FGF21表现出了有效治疗肥胖和脂肪肝所必需的治疗学特征以及提供了在代谢调节因子效用方面的新的见解。

2.6 FGF21 与生酮的关系

FGF21 处理后导致 HFD（high fat diet）诱导的肝脏脂肪变性的显著改善。Inagaki 等[14]提出 FGF21 通过动员脂肪细胞中脂肪酸到肝脏进行氧化作用来增加肝脏中酮的生成。Badman 等[15]研究发现高脂、低碳水化合物饮食（KD）喂养小鼠有明显肝代谢和能量稳态的改变。高脂、低碳水化合物饮食喂养鼠，肝脏 FGF21 的沉默引起了脂肪肝、高血脂，减少了血浆酮，这可能是因为调节脂质和酮代谢的关键基因的改变引起的。因此，肝脂质正常氧化激活、三酰甘油清除和高脂、低碳水化合物饮食诱导的生酮作用都需要肝FGF21 活化。这些结果表明肝 FGF21 是脂质内环境稳态的重要调节因子，而且对肝激素分泌有生理作用。

2.7 肝细胞特异性 FGF21 过表达可以延缓化学法诱导的肝癌的产生

Huang 等[16]研究表明：大多数组织特异性病理改变与不适当的 FGF 信号转导有关。在肝脏组织中，肝细胞特异性 FGF21 的过表达影响正常肝脏发育及损伤后的代偿性反应，但可以延缓化学物质诱导的肝癌的产生。在肝癌早期FGF21 与 FGFR4 结合抑制肝癌形成，而到一定阶段FGF21 与 FGFR1 结合又表现为促进肝癌形成。可见在肝癌细胞分化过程中，FGF21 通过不同 FGFR 表现出两种截然不同的功能，但不会对肝癌发生率有影响。因此，在化学物质诱导的肝癌形成过程中，FGF21 的药用价值只能体现在肝癌形成的早期，到肝癌的一定阶段后反而加速肝癌的进程。

2.8 FGF21 在胚胎发育中的重要作用

Yamauchi 等[17]在斑马鱼胚胎中分离到了 FGF21，研究发现，敲除 FGF21 的斑马鱼胚胎的红细胞及粒细胞生成能力受到明显抑制，而该现象在向胚胎注入 FGF21 后得到缓解。除此之外，FGF21 敲除后的斑马鱼胚胎发育未发现有其他影响。这项研究证明 FGF21 在斑马鱼发育过程中对造血细胞的发育起重要作用。但是该现象尚未在哺乳动物研究中发现，因此，高等动物中 FGF21 因子是否对血细胞生成有影响还需进一步证明。

2.9 FGF21 能通过血-脑脊液屏障

Hsuchou 等[18]实验证明：FGF21 通过血-脑脊液屏障的速度比白蛋白通过血-脑脊液屏障的速度快 4 倍。在 FGF家族的成员中只有 FGF2 和 FGF21 可以通过血-脑脊液屏障。FGF21 的这种特性有可能对于治疗一些神经系统疾病具有一定的作用。

2.10 FGF21 与神经性厌食症的关系

Dostálová 等[19]在探讨 FGF19 和 FGF21 与人体内分泌指标的关系研究表明，血浆中 FGF21 水平的降低，可能与神经厌食症或对这种疾病的复杂的适应性反应的病理生理有关。这项研究在一所大学医院进行。选取 17 个患有神经性厌食症的妇女和 17 个正常妇女进行研究。发现神经厌食症患者血浆 FGF19 水平没有明显差异，而血浆 FGF21水平显著减少，血浆中 FGF21 水平与体重指数和血清瘦素及胰岛素呈负相关，与此相反，FGF19 没有变化。这提示我们 FGF21 低水平可能与神经性厌食症的发生有关。

Fazeli 等[20]在探讨 FGF21 和生长激素及胰岛素样生长因子-1 的关系时发现，FGF21 可以介导神经性厌食症患者生长激素的抵抗。该研究选取 23 个女患者，其中 11 例患有神经性厌食症，12 例体重正常作为对照组。结果表明患者组 FGF21 的水平明显高于对照组，而胰岛素样生长因子- 1 明显低于对照组。

2.11 血清中 FGF21 的水平取决于肾功能

Stein 等[21]在探讨长期血液透析患者的血清中 FGF21水平和肾消除的关系时，以肾小球滤过率（GFR）“50 ml/min”作为对照，确定长期血液透析（CD）的患者 FGF21 水平。实验分 2 组，正常组（60 人）和长期血液透析组（60 人），用 ELISA 方法检测血清中的 FGF21 水平、血糖、炎症以及和血脂代谢有关的生化指标。结果表明长期血液透析患者FGF21 水平是对照组的 15 倍以上。推测长期血液透析患者血清 FGF21 水平与 GFR 呈显著负相关。

3 FGF21 在临床上的研究进展

3.1 FGF21 在临床上的安全性

FGF21 是 FGF 基因家族的成员。大多数的 FGF 具有广谱的促有丝分裂能力[22]。Kharitonenkov 等[4-5]选取了FGF 家族中代表性敏感细胞 3T3-L1（脂肪细胞）、NIH3T3（成纤维细胞）、BALB/c3T3（成纤维细胞）、4MBr5（猴上皮）、HUVECs（人脐静脉上皮细胞）等细胞株来检测 FGF21引起有丝分裂的潜能。结果发现 FGF21 既没有促进细胞增殖的能力，也不会拮抗 FGF 家族其他成员的功能。将FGF21 注射两月以上的小鼠和恒河猴体内也没有任何组织增生现象，FGF21 转基因鼠（转基因鼠体内 FGF21 量是正常鼠的 150 倍左右）在整个生命过程中未发现与对照组的区别，体内也未发现肿瘤等其他异常状况。Inagaki 等[14]研究发现，尽管糖尿病动物葡萄糖水平接近正常化，无论健康动物还是患病鼠在其禁食或者进食阶段都不会发生低血糖症，即使在超过药理学剂量的 FGF21 也不会出现低血糖症。FGF21 与目前市场上主要的治疗糖尿病的药品（胰岛素、噻唑烷二酮、PPARγ 激动剂等）不同，后者在治疗的同时因剂量不当而产生的副作用（如大剂量的胰岛素导致的低血糖，噻唑烷二酮导致的肝功损坏及水肿等）都没有在FGF21 的动物实验中发现。这些足以证明 FGF21 这个蛋白在用药方面是非常安全的。

3.2 病理情况下 FGF21 水平的变化

Gälman 等[23]检测了 76 个健康人血浆中 FGF21 的水平，结果表明个体间差异较大，FGF21 的水平从 21 pg/ml至 5300 pg/ml 不等，而且血浆 FGF21 的水平与体重指数、年龄、血糖、血脂及胆汁酸水平、胆固醇合成等无明显相关性，同时还选取了 5 名健康人检测 FGF21 的水平，夜间进行采血每隔 90 min 一次，结果表明 FGF21 水平相当稳定，不会受空腹或进餐状态转换的影响，也没有昼夜节律现象。该研究还显示短期的禁食（12 ～ 48 h）不影响 FGF21 水平，但合成乙酰丁酸显著增加，明显诱导了生酮反应。但是随着禁食时间的延长，FGF21 水平有所增加，并且酮体的生成不依赖于 FGF21 的水平。该发现与小鼠体内的研究结果恰恰相反[14]。Gälman 等[23]还发现高甘油三酯血症患者的血浆 FGF21 水平比正常对照组高，非诺贝特类药物降低甘油三酯的同时可以通过 PPARα 的激活升高 FGF21 水平。

2009 年，上海市糖尿病研究所对不同人群的 FGF21水平与糖脂代谢关系进行了相关研究。对 134 例正常糖调节、101 例单纯空腹血糖升高和 118 例单纯糖耐量减退的人群测定血清 FGF21 水平；同时还对 31 例正常糖调节、17 例单纯空腹血糖升高和 15 例单纯糖耐量减退的人群进行高葡萄糖钳夹实验，来研究 FGF21 与肥胖程度的血糖、血脂谱和肝酶的关系及与胰岛素分泌和敏感性的关系。结果发现，单纯糖耐量减退患者 FGF21 水平显著升高，FGF21水平与胰岛素分泌和敏感性无关，而与甘油三酯、总胆固醇、γ-谷氨酰转移酶独立相关。因此，推测 FGF21 可能与非酒精性脂肪肝有关。

周婷婷等[24]在对非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）患者血浆 FGF21 水平及与肥胖、胰岛素抵抗等因素的相关性进行了研究。根据是否合并糖尿病将 70 例 NAFLD 患者分为单纯脂肪肝组 36 例和2 型糖尿病合并脂肪肝组 34 例，正常对照组 26 例，采用酶联免疫分析法检测血浆 FGF21 水平。结果发现，两组脂肪肝患者中，肥胖比例、BMI 及 WHR 均显著高于正常对照组，甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、FFA 显著增高，高密度胆固醇（HDL-C）降低；糖尿病合并脂肪肝组 HOMA-IR 明显增高，ISI 显著降低。单纯脂肪肝和糖尿病合并脂肪肝患者血浆 FGF21水平明显高于健康对照组。相关分析显示：血浆 FGF21 水平与 BMI、WHR、HOMA-IR、TG、FFA 呈正相关，与 HDL、ISI 呈负相关。多元逐步回归分析显示：WHR、HOMA-IR、TG 是血浆 FGF21 的独立相关因素。因此，推测 NAFLD患者血浆 FGF21 水平升高，FGF21 与肥胖、胰岛素抵抗、脂代谢紊乱有关，FGF21 可能在脂肪肝的发生、发展中起了一定的作用。

Li 等[25]研究了 161 例中国糖尿病患者和糖尿病酮症患者，结果显示：2 型糖尿病患者血浆 FGF21 水平明显高于正常组，而糖尿病酮症患者血浆 FGF21 水平明显高于 2型糖尿病患者。血浆中 FGF21 水平的改变与糖脂代谢紊乱和胰岛素分泌有关，并可能参与了 2型糖尿病及其酮症的发生发展；Chen 等[26]通过临床实验显示：新发 2 型糖尿病人群尤其是合并酮症的患者血浆 FGF21 水平显著升高。Zhang 等[27]研究显示：肥胖人群血清 FGF21 的浓度显著升高，与体脂、胰岛素、甘油三酯呈正相关，与 HDL-C 呈显著负相关，血清 FGF21 与代谢综合征之间存在独立相关性。

来自天津医科大学 113 例不同糖耐量患者的研究表明：在不同糖耐量状态下，血清 FGF21 水平随糖耐量受损程度的加重而升高；在糖耐量低减患者，胰岛素抵抗使其血清 FGF21 水平升高；在糖耐量减低组及 2 型糖尿病组，绝经期前女性的血清 FGF21 水平低于同年龄的男性个体；无论糖耐量状态如何，血清 FGF21 水平均与肥胖程度密切相关，而与年龄、收缩压、舒张压、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖、餐后 2 h 血糖等无关，且血清 FGF21 水平还与高密度脂蛋白胆固醇呈负相关。在糖耐量低减组，血清FGF21 水平还与腹型肥胖胰岛素抵抗正相关。在 2 型糖尿病组，血清 FGF21 除还与腹型肥胖胰岛素抵抗正相关外，与稳态模型评价胰岛细胞分泌功能指数存在负相关；在糖耐量正常组，腰围和高密度脂蛋白胆固醇是影响血清 FGF21 水平的各自独立影响因素。在糖耐量低减组，只有腰围独立影响血清 FGF21 的水平。而在 2 型糖尿病组，腰围和高密度脂蛋白胆固醇分别对血清 FGF21水平产生各自独立的影响[28]。

4 展望

FGF21 是 FGF 家族中一个独特的成员，它具有多个不同于经典 FGF 家族的分子特点，显现其独特的药理特性。它没有促进细胞增殖作用，从而大大降低了临床用药的风险；它能够降低血糖、甘油三酯、胰高血糖素和果糖胺的浓度，改善胰岛 β 细胞的功能。自从发现其具有类胰岛素作用和降脂作用，就引起了人们广泛关注。美国礼来公司将FGF21 用于治疗糖尿病已经进入 II 临床研究。

目前我们对 FGF 家族的研究一直处于国内领先，已有两个一类新药问世。随着对 FGF21 的结构、功能及作用机制研究的不断深入，相信在不久的将来对和糖脂代谢有关疾病的研究会获得新的突破。

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基金项目：吉林省科技厅发展计划项目资助课题（20080712，20090949）

作者单位：132013 吉林，吉林医药学院（王会岩、李艳）；130118 长春，吉林农业大学生物反应器与药物开发教育部工程研究中心（王会岩、李校堃）

通讯作者：李校堃，Email：xiaokunli@163.net

收稿日期：2010-07-27

DOI:10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2010.06.009