激素及中医药治疗血管性痴呆的研究概况

危 玲

湖南中医药大学基础医学院经典教研室,长沙 410007

血管性痴呆(vascular dementia,VD)是因缺血性和(或)出血性疾病引起的脑功能损伤所导致的痴呆,是老年期痴呆最常见的类型之一,属中医“呆病”、“善忘”、“郁证”、“文痴”等范畴。随着人口老龄化,VD发病率相应增高,严重威胁老年人的身体健康和生活质量,是仅次于老年性痴呆(Alzheimer's disease,AD)的第二位常见的痴呆症,已成为威胁高龄人群生命质量的重要疾病之一。

1 激素对VD形成的影响

近代学者对VD病因病机的认识大体趋于一致,认为该病病位在脑,与肾关系密切,且涉及心、肝、脾等脏腑,证属本虚标实。由于脏腑虚衰,阴精亏空,不能上充于脑,复加痰浊、瘀血等毒邪内生,使虚、痰、瘀互结于上,损伤脑络而元神失聪。总之,VD多由髓减脑空、神机失用而致,肾虚是VD发生发展的根本原因。

现代医学发现,下丘脑-垂体-性腺轴能反映肾的功能,与生长、衰老的关系最为密切。老年人普遍存在“生理性肾虚”状态,血清睾酮(T)、雌二醇(E2)较青壮年降低,而VD患者下降更明显,且与痴呆程度相关[1]。

1.1 E2与VD的关系

关于E2及其受体对中枢神经系统作用是近年来研究的热点。E2及其受体在中枢内分布广泛,并与免疫、内分泌物质共存,与改善老年人的学习记忆有关。E2可增加心、脑血流量;促进损伤的脑细胞修复;增强胆碱能神经元、儿茶酚胺能神经元功能,从而改善学习和记忆。临床观察绝经后妇女,发现其认知能力的变化与其血浆中E2浓度的变化同时发生。使用雌激素的妇女的某些认知功能较同年龄的未应用雌激素者明显增强,说明雌激素可减轻和阻止记忆力下降。对患老年性痴呆的女性患者给予结合雌激素治疗,其认知功能测定明显好转。

1.2 T与VD的关系

近年来,发现T与认知能力关系密切。绝经期时,大约50%的妇女体内的T水平明显下降,同时伴有性欲下降、情绪低落、记忆力下降、痴呆、骨质疏松等与雄激素缺乏有关的症状。T有利于记忆力和空间认知力,可改善短期和长期健忘症的记忆功能。老年男性雄激素部分缺乏(PADAM)患者不但出现男性化减退,还有情绪和认知能力障碍。有研究表明,老年人急性脑梗死后出现E2/T的降低,这是因为脑梗死后下丘脑-垂体轴功能损伤造成紊乱,脑结构的破坏直接或间接地损伤下丘脑-腺垂体的功能单位[2]。

2 VD的激素治疗

目前研究认为,VD是老年期痴呆中可预防和有希望治疗的痴呆之一,具有潜在的可防治性,被称为“可逆性痴呆”,但尚缺乏根本有效的治疗措施。因此,早期发现和预防具有重要的社会和医学意义。随着现代影像学技术、组织病理及基因技术的发展,现代神经科学对老年VD的病因和发病机制的研究越来越深入,但对其治疗却认识局限。虽然对VD治疗的研究仍在积极进行,但迄今为止,还没有任何药物被批准用于VD的治疗,尚在继续寻找治疗VD更为有效的手段。目前的治疗主要包括改善认知功能、认知康复和伴随症状的治疗,对VD常见的抑郁状态和睡眠障碍需要对症处理,但尚无治疗VD的特效药。临床用药以对症治疗为主,目的主要是减缓认知功能减退的进程,减少行为问题,提高生存质量,同时尽可能减少治疗的不良反应[3]。

2.1 激素治疗的疗效

雌激素的防治作用及其分子机制主要体现在:①促进神经突触的生长并增加神经生长因子及其受体的表达;②雌激素可以减少β淀粉样蛋白的沉积;③雌激素拮抗β淀粉样蛋白的毒性作用[4]。

E2与大脑的学习、记忆、情感以及运动协调功能有关。越来越多的临床和流行病学研究支持妇女绝经后采用雌激素替代治疗能改善认知功能,降低痴呆发生的危险性,减轻痴呆的程度。Paganini-hill等[5]研究发现,使用雌激素治疗的患者痴呆的危险度低于不使用者,雌激素能降低痴呆发生的危险性,改善痴呆的严重程度。

流行病学调查资料发现,雌激素替代治疗可明显降低更年期妇女患病风险,部分临床试验认为其可改善VD患者临床症状,可改善认知功能,延缓疾病病程。以往流行病学研究提示,雌激素替代疗法可以降低绝经后痴呆的发生,尤其对轻度认知功能障碍可有改善作用,用量结合雌激素(CEE)0.625 mg/d为佳。E2补充治疗可改善脑缺血后大鼠神经功能评分,下调海马CA1区GFAP的表达,减轻脑缺血后脑组织的损伤,具有确切的神经保护作用[6]。这些研究为将来开发雌激素应用于临床治疗VD提供理论依据。

2.2 雌激素治疗的不良反应

雌激素具有很多已经证实了的或被怀疑的危险。主要不良反应:①刺激子宫内膜增生,如不加用孕激素,长期连续及大剂量的使用有可能会引起子宫内膜癌;②雌激素还可能有刺激乳腺细胞异常生长或发生癌的可能;③雌激素有可能增加血管栓塞危险性[7]。

美国Wake Forest大学健康科学系Shumaker博士在北美绝经学会第14届年会上报告,绝经后妇女用雌孕激素替代疗法(HRT)可使痴呆发病危险增高。过去的说法是对部分服用雌激素的中老年妇女来说可以保护她们的大脑以延缓衰老,但是现在却有了不同的说法。这项结果是基于科学家们一年的调查研究所作出的,过去雌激素代替经期治疗被用来减轻绝经前后的一系列症状,例如浑身燥热并且盗汗,但是一年来发现服用雌激素的每一万个妇女中增加了23个痴呆的人[8]。

雌激素的作用机制是错综复杂的,所以对于雌激素的治疗效果有待进一步的研究和验证。相信随着研究的深入,雌激素对老年性痴呆的预防和治疗作用的机制将得到更好的解释,雌激素替代疗法有望成为临床预防和治疗神经退行性疾病的有效手段。

3 植物雌激素的应用

自从1926年首次报道植物提取物中表现出雌激素活性以来,国内外科学家一直关注着这种植物中存在的一种结构与雌激素相似,并且具有雌激素效能的天然化合物。它们主要存在于豆类植物,以及齿状植物,如紫苜蓿、三叶草以及富含纤维的种籽植物中。这类物质已经被科学家命名为植物雌激素,由于这类物质具有雌激素效应,并对人类具有保健作用,无明显毒性,因而是一种理想的替代雌激素的药。

目前,植物雌激素在中枢神经系统的作用正受到广泛的关注,尤其是对雌激素长期应用的安全性的质疑,寻找一种可替代雌激素作用的药成为关注的焦点。由于植物雌激素具有的雌激素样效应,亦有可能像雌激素一样,对中枢神经系统具有广泛的作用,如增强胆碱能神经元的功能、拮抗淀粉样蛋白的毒性、抗氧化应激、改善患者的认知功能,增强脑缺血时局部脑血流量,减轻脑缺血时的损伤,预防和治疗血管性痴呆。植物雌激素无明显毒性,并能防止雌激素替代治疗中出现的严重不良反应,因此有可能取代雌激素,在预防和治疗中枢神经系统退行性疾病中发挥作用。目前,已对植物雌激素在治疗心血管疾病、骨质疏松症以及肿瘤等方面的作用作了大量的研究,机制也比较清楚,但对中枢神经系统作用的研究比较少,机制也不清楚。

植物雌激素由于具有弱的雌激素作用,其中枢保护作用可能通过雌激素受体,从两方面发挥作用:①长期基因组作用:通过与核内受体结合,并与DNA的特殊位点反应元件结合,影响基因的转录、表达、翻译;②快速的非基因组作用:植物雌激素结合受体不在核内,而可能在胞膜上,通过第二信使,完成信号传导,导致一系列蛋白质磷酸化,并通过 cAMP反应成分结合蛋白,控制基因表达。并且它还具有抗氧化应激和抑制细胞凋亡作用。同时,作为一种性激素,还可通过神经内分泌系统来共同协调,影响中枢神经系统,而形成一个强大的调节网络,多途径、多环节来发挥作用可能以此防治神经系统疾病。植物雌激素亦有可能像雌激素一样,在中枢神经系统具有广泛的作用,如增强胆碱能神经元的功能、拮抗淀粉样蛋白的毒性、抗氧化应激,改善认知功能和增强脑缺血时局部脑血流量,预防和治疗血管性痴呆[9-10]。

植物雌激素具有雌激素激动剂和阻断剂效应,对于妇女绝经后因雌激素减少引起的一些疾病以及其他一些激素相关疾病有较好的预防和治疗作用。植物雌激素也有不利的一面,它会改变妇女的月经周期,大剂量的使用植物雌激素对人的生育和发育都有不良影响。因此,我们尚需进行深入细致的探讨,进行更多的临床研究,以便科学合理地开发和利用植物雌激素。

4 中医药治疗VD的研究概况

研究发现,某些中药如人参、淫羊藿、鹿茸等多种中药[11]中均含有雌激素或类雌激素成分,还有些中药如淫羊藿、肉苁蓉等可增强下丘脑-垂体-性腺轴的功能。随着人们对老年期智能损伤问题的日益重视,中药治疗VD成为目前研究的热点。实践证明中医药能延缓VD病情进展,改善患者全身症状,在改善记忆、认知症状,或改善精神和行为障碍方面获效良好,表现出优势。中药中植物激素成分的刺激作用或替代作用,可避免激素替代治疗使机体内分泌系统受外源性激素抑制的不良反应。中药增强下丘脑-垂体-性腺轴的功能,体现了中医治疗在调动自身积极因素方面的优越性。因此,中药对性腺轴的改善较激素替代治疗更合理,我们应该发挥中医药优势治疗老年VD。

大量的实验研究表明,中药可能通过以下三条途径治疗VD:一是通过改变机体的一般功能状态而影响记忆;二是作用于与记忆有关的神经结构,易化记忆过程,如对中枢胆碱能系统、去甲肾上腺素能系统、脑蛋白质合成和能量代谢、脑供血供氧等作用,从而影响学习记忆过程;三是防治VD的相关危险因素,如高血压、高血脂、高血糖等,从而防止VD的发生和发展。中药治疗VD的实验研究,从单味药有效成分的针对性治疗,到中药复方的辨证论治,均取得一定进展。

5 中医药治疗VD的研究前景

VD病程缓慢,治疗周期长,因此,研发安全有效、质量可控的药任务艰巨。随着传统医学模式逐渐被生物—心理—社会医学模式所替代,VD治疗已不再是单纯的药物疗法,而是多种手段的综合治疗。

目前,中医对VD的病因病机、临床和实验等多方面研究均取得了一定进展,并逐渐深入,取得了可喜的成绩,发挥了中医药治疗VD的独特优势。但是,中医对 VD的辨证分析,疗效评定标准尚不统一,缺乏大样本、随机对照的前瞻性研究,影响了科学性、可重复性及远期的疗效评估。治疗 VD方药药味偏多,难以提示起主要作用的药物,且尚未科学阐明药物配伍效应。如何根据VD发病的特点,选择精简的药味遣方用药,是众多学者仍需努力的方向。故中药治疗VD要取得突破性进展,尚需在科研思路和方法的客观性、科学性与规范化、标准化上进一步提高。应强调科研设计的科学性、严谨性,加强中药对本病研究的深度与广度,并注意与国际接轨,与西药相结合。如此,则不久的将来,中医药必会给防治VD带来良好的前景。

[1]沈自尹.肾的研究(续集)[M].上海:上海科学技术出版社,1990:224,240.

[2]沈晓东,沈双宏.血管性痴呆患者性激素异常的临床干预[J].中国中医药信息杂志,2008,15(9):14-16.

[3]李醒.中西医治疗血管性痴呆的研究概况[J].现代医药卫生,2008,24(5):713-715.

[4]周建军,张馨,徐运.雌激素对老年性痴呆的防治作用及其分子机制的新进展[J].国外医学:神经病学神经外科学分册,2005,32(1):99-102.

[5]PAGANINI-HILL A,HENDERSON VW.Estrogen deficiency and risk of Alzheimer's disease in women[J].Am J Epidimiol,1994,140(3):256-261.

[6]张芳芳,王建平,李昕,等.雌二醇对血管性痴呆大鼠海马CA1区GFAP表达的影响[J].中国实用神经疾病杂志,2008,11(2):61-62.

[7]刘奇,刘雪平.抗衰老学[M].北京:军事医学科学出版社,2006:346.

[8]新知快报.服用雌激素可能致痴呆[J].中国药店,2003,(8):109.

[9]郭开华,徐杰.植物雌激素对中枢神经系统作用的研究现状[J].解剖学研究,2002,24(4):309-310,320.

[10]高晓兰,宋焱峰,侯一平,等.植物雌激素对血管性痴呆大鼠学习记忆及海马神经肽Y的干预效应[J].中国临床康复,2006,10(6):51-53.

[11]吴赛珠.性激素平衡紊乱与疾病[M].北京:人民军医出版社,2005:38-46.

[12]DAVID WD.Vascular dementia[J].Clin Neurosci Res,2004,3:437-448.