342例女性假两性畸形的荟萃分析

李全荣，林蓓，伊喜苓，刘水策，王圣坦，张淑兰

（中国医科大学 附属盛京医院妇产科，沈阳 110004）

342例女性假两性畸形的荟萃分析

李全荣，林蓓，伊喜苓，刘水策，王圣坦，张淑兰

（中国医科大学 附属盛京医院妇产科，沈阳 110004）

目的 总结1994-2009年国内外公开发表的以及我院2000年至今诊治的女性假两性畸形（FPH）的病例，探讨其临床特点。方法 以“女性假两性畸形”的中英文单词作为检索词，检索1994-2009年国内外公开发表的文献，并结合我院诊治的10例患者，进行荟萃分析。结果 共检索到332例诊断明确的病例，加上我院的10例，共有342例入选病例。出生时即就诊的患者仅有27例，其他病例就诊年龄为1个月～59岁不等，315例患者就诊时的中位年龄为29.54岁。病因以先天性肾上腺增生为主（70.47%）。临床表现主要为骨骼生长较快（95.52%）、阴蒂肥大（84.14%）以及不同程度的男性化（77.24%）。在治疗方式上以药物和手术的联合治疗为主。首次接受治疗的时间及治疗方法在预后方面起着至关重要的作用。结论 女性假两性畸形并非罕见疾病，我们应提高对该病的认识，提早患者接受治疗的时间，坚持终身用药，以改善其预后。

女性假两性畸形；荟萃分析

1 材料与方法

1.1 资料来源

分别以“女性假两性畸形”及“female pseudohermaphroditism”为检索词，对中国期刊网全文数据库、维普资讯网中文科技期刊数据库、万方数据库及MEDLINE数据库在1994-2009年期间公开发表的临床病例报道进行检索。

1.2 文献入选及排除

1.2.1 入选标准：纳入的病例有一般临床资料介绍和明确的诊断。对于同一样本病例而发表多于1篇的情况，选择最近发表的1篇为纳入对象；患者资料较详细，至少包括年龄、发病原因、孕期用药及家族史、临床表现、实验室及生化检查、并发症、治疗方法及随访结果共8项内容中的4项。

1.2.2 排除标准：（1）重复报告；（2）文摘及临床资料不全者，年龄、发病原因、孕期用药及家族史、临床表现、实验室及生化检查、并发症、治疗方法及随访结果共8项内容中涉及不足4项者。

1.3 统计学分析

采用标准公式对集合比值比进行评估。

2 结果

共检索到87篇有关女性假两性畸形的文献，符合纳入标准的63篇，入选病例332例。本文对这332例及我院诊治的10例该病患者的病因、临床表现、诊断、治疗及预后等方面进行了汇总分析。

2.1 病因

女性假两性畸形的发病原因有多种，其中以先天性肾上腺皮质增生（congenital adrenal hyperplasia，CAH）最常见。本次分析的结果显示在342例患者中有241例（70.47%）为CAH引起。另外，共有33例（9.65%）患者的母亲在妊娠期间服用了具有雄激素作用的药物（例如甲基睾丸素）；有3例是由于肾上腺皮质腺瘤分泌雄激素引起，其发病率占女性假两性畸形的0.88%。目前的病例报道对女性假两性畸形的病因仍认识不足，75例患者的病因不明，约占21.93%。

2.2 就诊年龄及特点

2.2.1 就诊年龄：出生时即就诊的患者仅有27例，其他315例就诊年龄为1个月～59岁，中位年龄为29.54岁。见表1。

表1女性假两性畸形患者首次就诊年龄Ta b.1Fi r s t v i s i t a g e o f FPHc a s e s Visit age（years） n（%）Neonate 27（7.89）≤2 65（19.01）3～10 103（30.12）11～19 113（33.04）≥20 34（9.94）

2.2.2 临床特点：342例患者中23例（6.73%）有家族遗传史；14例（4.09%）患者父母属于近亲结婚。

2.2.3 社会性别：所统计的患者中284例（83.04%）社会性别为女性，58例（16.96%）社会性别为男性。

2.3 临床表现

342 例患者中有52例具体临床表现不详，其他290例临床表现详见表2。由于该病阴唇可能部分融合，有月经来潮的患者如果经血不能顺利排出，可能出现周期性下腹痛，本次统计中有4例患者出现此症状。271例患者存在子宫、卵巢、输卵管等内生殖器，但子宫可能较小，呈幼稚型子宫，无月经来潮。也有部分患者无子宫（2例）、无卵巢（8例）、无阴道（9例）。

表2290例女性假两性畸形患者临床表现Ta b.2Cl i n i c a l ma n i f e s t a t i o n o f 290FPHc a s e s Clinical manifestation n（%） 95%CIVirilization（such as hirsutism，acne） 224（77.24） 72.41～82.07Advanced bone age and fast growth 277（95.52） 93.14～97.90Clitoromegaly 244（84.14） 79.94～88.34Single urogenital opening 111（38.28） 32.69～43.87Blood urine 22（7.59） 4.54～10.64

2.4 并发症

所收集的病例中有8例（2.34%）合并泌尿系统畸形。另外，所收集的病例中有1例合并滑动性斜疝，1例合并腹股沟斜疝。

2.5 诊断

女性假两性畸形的诊断除了根据临床表现之外，还需进行各种相应的物理检查及化验。

2.5.1 染色体核型检查：342例患者中行染色体核型检测的有290例，均为46XX。

2.5.2 内分泌生化检测：尿17-酮类固醇、血17-羟孕酮及睾酮测定对本病诊断有重要价值，具体结果见表3。

表3女性假两性畸形患者的生化检测结果Ta b.3Th e r e s u l t s o f b i o c h e mi c a l t e s t s o f FPHc a s e s Biochemical indicatorTotal（n）Elevated cases（n，%）Urine 17-ketosteroid 152 135（88.82）Blood 17-hydroxyprogesterone 107 90（84.11）Testosterone 143 104（72.73）

2.5.3 影像学诊断：女性假两性畸形患者一般存在女性内生殖器，143例行盆腔超声检查的患者中141例可检测到子宫、双侧卵巢及输卵管，但其中29例为幼稚子宫，2例为先天性无子宫，盆腹腔内均未见睾丸存在。另外，肾上腺CT扫描对诊断由肾上腺增生引起的FPH有重要价值，本次统计中51例行此检查的患者中46例发现肾上腺增生。

2.6 治疗及预后

药物和手术联合治疗是女性假两性畸形主要的治疗方法。药物治疗主要是终身服用可的松类药物调节体内的激素水平，手术主要是纠正外生殖器畸形。342例女性假两性畸形患者中单纯服用可的松类药物治疗的有13例，单纯接受手术的有70例，128例患者接受了药物和手术的联合治疗。手术方式主要是阴蒂切除术（或阴蒂缩短术）、阴道或外阴成形术。其中随访的138例患者（随访时间1个月～10年）男性化程度均有不同程度好转，其中39例有月经来潮，24例已结婚，6例已生育。另外，坚持终身服用药物对治疗该病有重要意义，有3篇文献报道未坚持用药的3例患者男性化症状再次加重。

3 讨论

女性假两性畸形的染色体核型是46XX，主要是女性胚胎或胎儿在宫腔内接受了过高的雄激素刺激，而表现为不同程度的男性化特征。该病的发病原因有2种：（1）先天性肾上腺皮质增生症，本研究中此类患者占70.47%。Pang等［2］从近650万名新生儿的大样本筛查中发现先天性肾上腺皮质增生的发病率为1/13000～1/15000。它是由于位于6P21.3的基因突变导致合成皮质醇的酶缺乏所致，最常见的是21-羟化酶缺陷，占先天性性征异常的80%～90%［3］。该酶缺乏可导致皮质醇完全或部分缺乏，经反馈作用使促肾上腺皮质激素（adrenocorticotrophic hormone，ACTH）增加，导致肾上腺代偿性增生，使雄激素合成过多，引起女性性别分化不全，出生时伴有不明确的或男性化生殖器；（2）孕妇在孕期服用具有雄激素作用的药物、患肾上腺肿瘤或多囊卵巢，都可能使体内雄性激素过多而造成女性胎儿的男性化［4］。另外，有研究显示患者男性化的程度与胎儿接触雄激素时所处的发育阶段有关，如果在胚胎12周后宫内雄激素水平增高，由于胎儿的膀胱阴道隔已生长，阴道口与尿道口可能已经被隔开，这时候只表现为阴蒂肥大；如发生在12周以前，除了阴蒂肥大外，还可有尿生殖窦存留，阴道口和尿道口有共同的开口，阴唇和阴囊皱褶有部分或完全的融合［5，6］。该病有正常的卵巢和苗氏管结构（子宫、输卵管和阴道上2/3），而缺乏华氏管结构，所以该病患者通常外生殖器有不同程度的男性化，而内生殖器（包括子宫、卵巢、输卵管）常存在。另外，雄性激素及其代偿产物增高可引起肌肉发达、儿童早期生长发育过速、身高和体质量超过同龄儿童。本研究342例患者中95.52%的患者有骨龄的提前。

FPH常需内外科联合治疗，即外生殖器重建和适当的激素替代治疗，以使患者向女性方向发展。手术方式主要为外生殖器成型术，包括阴蒂成形术和阴道成形术。尽管许多研究已证实了手术可取得很好的治疗效果［7～9］，但仍有研究提出阴蒂成型术可能会使患者性敏感度减低的观点［10］。阴蒂是女性外生殖器的重要组成部分，为性敏感区，如何在阴蒂减积术中既能达到最佳外形，又能最大限度地保留阴蒂的感觉功能，是学者关注的重点［11］。目前国内外使用最多的手术方式为阴蒂切除术或阴蒂缩短术，主要在阴蒂腹侧做隐蔽切口，保留阴蒂背神经及血管，以保证阴蒂的敏锐感觉。另外，手术需要选择合适的时间，阴蒂切除术或阴蒂缩短术一般适宜在2～4岁时进行，手术过早有复发需二次手术的可能，过迟则会影响患者精神心理［12］。同时无阴道的或阴道过短的患者应行阴道成形术，应在成熟年龄后或结婚前进行。在外科整形时机上，我们强调应在内分泌治疗3～6个月后进行，一是在有效的激素替代治疗后，术中可避免肾上腺皮质危象出现；二是可避免不必要的阴蒂头部分切除术；三是可减少术中及术后的出血。外科治疗仅解决患者外观及性生活问题，男性化症状的纠正还需靠终身服用糖皮质激素类药物，接受药物治疗越早，男性化症状纠正的越好。鉴于目前人们对该病的认识还不够，所以首次就诊时间较迟，接受药物治疗的时间自然也较晚。现主张开始时应大剂量应用药物，这样对下丘脑-垂体-肾上腺抑制较满意，使雄激素产生较少，午夜投药可以达到对肾上腺皮质功能较大的抑制［13］，之后根据患者24h尿酮类固醇含量及患者生长发育状况调节至最小维持量，并坚持终身服药，如自行停药，则男性化症状会再次复发。在CAH引起的女性假两性畸形中，使用激素类药物的目的在于抑制ACTH，使肾上腺皮质分泌雄激素减少，同时补充皮质醇合成的不足，从而减轻男性化程度。失盐型的CAH通常一旦确诊就应该用药，较常用的有可的松和醛固酮。过去曾有过CAH患儿的孕妇再次怀孕，且产前怀疑CAH的一旦确定怀孕即应使用地塞米松，如在确定胎儿患CAH后再开始使用则太迟，因为胎儿的男性化特征已经开始出现。该类药物可在确定胎儿是男性或通过羊水穿刺术和基因突变确诊为正常女性胎儿后停止使用。该治疗大体上是可行并且有效的［14］。对青春期前和青春期间的患者可用醋酸可的松等中短效制剂，以便于调节，不易因过量造成抑制生长发育。青春期之后可用地塞米松等长效制剂，可减少对肾上腺皮质抑制的波动，有利于下丘脑、垂体和性腺功能的正常化和月经［15，16］。

虽然大部分FPH患者出生时即发现外生殖器畸形，但由于对该病认识不够，首次就诊时间较迟，这是导致预后不佳、影响患者心理的一个重要因素。另外，是否坚持终身用药对该病的预后也有重要影响。

［1］朱宪彝.临床内分泌学［M］.天津：天津科学技术出版社，1993：160.

［2］PangSY，WallaceMA，HofmanL，et al.Worldwide experience in newborn screening for classical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency［J］.Pediatrics，1988，81（6）：866-874.

［3］Thilen A，Larsson A.Congenital adrenal hyperplasia in Sweden 1969-86.Prevalence，symptomsandageatdiagnosis［J］.Acta Paediatr Scand，1990，79（2）：168-175.

［4］曾畿生，王德芬.现代儿科内分泌学-基础与临床［M］.上海：上海科学技术文献出版社，2001：145-150.

［5］崔淑惠，徐仲勤.两性畸形38例的临床分析［J］.中国优生与遗传杂志，2000，8（1）：88-89.

［6］田秦杰，葛秦生.性分化与发育异常的新分类［J］.中国实用妇科与产科杂志，2001，17（4）：197.

［7］Clayton PE，Miller WL，Oberfield SE，et al.Consensus statement on 21-hydroxylase deficiency from the European Society for Paediatric Endocrinology and the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society［J］.Horm Res，2002，58（4）：188-195.

［8］Lee PA，Witchel SF.Genital surgery among females with congenital adrenal hyperplasias：changes over the past five decades［J］.JPediatr Endocrinol Metab，2002，15（9）：1473-1477.

［9］RinkRC，AdamsMC.Feminizinggenitoplasty：stateoftheart［J］.World JUrol，1998，16（33）：212-218.

［10］Creighton SM.Long-term outcome of feminization surgery：the London experience［J］.BJUInt，2004，93（3）：44-46.

［11］Kitahara S，Higashi Y，Tsujii T，et al.Resultsof genitoplasty for virilized genitalia of 41females with congenital adrenal hyperplasia［J］.Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi，1996，87（12）：1289-1296.

［12］刘岚，余红.假两性畸形病因及临床分析（附四例病例报告）［J］.中国优生与遗传杂志，2005，13（3）：93-94.

［13］Wilson JD，Foster DW，Kronenberg HM，et al.Williams Textbook of Endocrinology［M］.9，Harcourt Asia.W.B.Saunders，2001：598.

［14］Warne GL，Grover S，Zajac JD.Hormonal therapies for individuals with intersex conditions：protocol for use ［J］.Treat Endocrinol，2005，4（1）：19-29.

［15］Horrocks PM.London DR.Effects of long term dexamethasome treatment in adult patients with congenital adrenal hyperplasia［J］.Clin Endocrinol，1987，27（6）：635-642.

［16］Young MC，Hughes IA.Dexamethasome treatment for congenital adrenal hyperplasia［J］.Arch Dis Child，1990，65（3）：312-314.

（编辑 王又冬，英文编辑 郑华川）

Meta-analysis of 342Female Pseudohermaphroditism

LIQuan-rong，LINBei，YIXi-ling，LIUShui-ce，WANGSheng-tan，ZHANGShu-lan
（Department of Obstetrics and Gynecology，Shengjing Hospital，China Medical University，Shenyang 110004，China）

ObjectiveTo summarize the clinical characteristics of female pseudohermaphroditism（FPH）in the publication from 1994to 2009and the cases diagnosed and treated in our hospital from 2000.MethodsWe employed Chinese and English name of“female pseudohermaphroditism”as a key word separately to retrieve published articles of FPHduring 1994to 2009.Ameta-analysis was performed together with the ten cases in our hospital.ResultsAmong 342cases involved in this study，only twenty-seven children were diagnosed immediately after birth and the other 315cases at the age of 1month to 59years with median age of 29.54years.The etiological factors were mostly congenital adrenal hyperplasia（70.47%）.Clinical manifestations were advanced bone age（95.52%），clitoromegaly （84.14%）and early virilization（77.24%）.The treatment mainly included drug and operation.Early diagnosis and available therapy were very important for the prognosis.ConclusionFPHis not rare，so we should improve our knowledge for its early diagnosis，good intervention and final better prognosis.

female pseudohermaphroditism；meta-analysis女性假两性畸形（femalepseudohermaphroditism，FPH）是指内生殖器有女性生殖腺而外生殖器类似男性的一种疾病。自从1865年Crecchio对假两性畸形描述之后，陆续有个案和少数病例组报告，虽然该病并非罕见疾病，但仍以个案报道为主。至今其发病率的报道多为地区性的，瑞士某地区新生儿发病率为1/5000，而英国则为1/50000，我国发病率约为1/40000［1］。为提高对女性假两性畸形的认识，现将1994-2009年期间国内外63篇文献报道的332例以及我院2000年至今诊治的10例女性假两性畸形病例的临床资料进行荟萃分析。

R711.1

A

0258-4646（2010）01-0064-03

李全荣（1985-），女，硕士研究生.

林蓓，E-mail：linbei88@hotmail.com

2009-06-22

book=2,ebook=71