缓解围绝经期综合征的植物药——黑升麻异丙醇提取物(Remifemin®)临床应用与评价

贡联兵(解放军305医院，北京市 100017)

围绝经期综合征的治疗长期以来用药单一，基本都是激素替代治疗。长期应用激素替代疗法治疗围绝经期综合征的弊端引起了人们的广泛关注，雌孕激素联合治疗带来的风险超过了它所带来的益处［1］，对于不能采用激素替代治疗、对激素治疗担忧其安全性的患者，多数转向使用现代标准植物药——黑升麻异丙醇提取物(Remifemin®)治疗，患者将不再忍受更年期症状的困扰，开启健康阳光的每一天。本文主要对黑升麻异丙醇提取物——莉芙敏®(Remifemin®)的临床应用进行评价。

1 黑升麻异丙醇提取物——莉芙敏®(Remifemin® )概述

莉芙敏®(Remifemin®)是黑升麻根茎的异丙醇提取物，每20 mg生药提取出2.5 mg干燥提取物，其中含有1 mg三萜类活性成分。主要成分为三萜皂苷类、植物甾醇、异阿魏酸、蜂斗菜酸、咖啡酸、水杨酸、糖分、鞣酸、长链脂肪酸等不含芒柄花黄素、山萘酚和木黄酮，不是植物雌激素

黑升麻(cimicifugae racemosa black cohosh)为多年生林地草本植物，毛茛科类叶升麻属。黑升麻是传统的药物制剂，在德国、英国为 OTC药，在美国是食品添加剂。1820—1936年被美国药典(USP)收录;1936—1950年被美国国家药品集(NF)收录。

作为有效缓解围绝经期综合征的现代标准植物药，莉芙敏®于1956年首先在德国上市，然后在欧洲(奥地利、保加利亚、丹麦、匈牙利、意大利、卢森堡、波兰、西班牙、瑞典、瑞士)、南美洲(阿根廷)、北美洲(美国)上市;2008年在中国上市，注册名称为莉芙敏®。

2 黑升麻异丙醇提取物——莉芙敏®(Remifemin®)的作用机制

以前推测黑升麻有雌激素样活性，但是最近的研究显示其对血清的激素水平没有影响［2］，而且黑升麻提取物对子宫和阴道没有雌激素作用［3］。Liske等［4］进行的临床试验表明黑升麻确实能改善围绝经期症状，但是没有显示出雌激素样作用。最近的数据表明黑升麻作用于5-羟色胺受体，这可能是缓解潮热症状和改善情绪的作用机制［5～7］。

研究认为黑升麻的大部分药理和临床特性，可能与其需雌激素受体介导的同时还兼有(组织选择性)雌激素激动剂和拮抗剂的属性有关，也可能与其通过受体介导或受体调控(如涉及5-羟色胺、γ氨基丁酸和多巴胺受体)作用于中枢系统有关［8］，见图1。

由图1可见，在图的左侧，雌激素受体介导的作用取决于与之竞争的残余的内源性雌激素的水平。与植物雌激素相反，目前只发现其有竞争性拮抗的作用;在无雌激素的情况下，未发现其有激动剂的作用。此外，在图的右侧，神经受体如5-羟色胺、GABA或多巴胺受体是黑叶类升麻进一步作用的靶目标。它可作为激动剂，并能增高或降低cAMP的水平，因而可能具有抗抑郁或抗焦虑的功效，或是可以影响昼夜节律。这可能解释为何黑叶类升麻可用于治疗血管收缩或精神疾病。CEL，竞争性的雌激素样配体;ERE，雌激素反应元件;GABA，γ氨基丁酸。

图1 黑升麻改变细胞功能途径的两种假说Fig 1 Two hypotheses on the pathway by which black cohosh changes cellular function

3 黑升麻异丙醇提取物——莉芙敏®(Remifemin®)有效性评价

3.1 黑升麻异丙醇提取物——莉芙敏®(Remifemin®)有效性优于替勃龙

白文佩等［9］以替勃龙为对照，评价黑升麻异丙醇提取物治疗中国围绝经期和绝经期妇女更年期综合征的有效性。以随机、双盲、平行、对照的研究方法，在中国3个城市5个临床研究基地进行本研究。共入组年龄40～60岁、Kupperman绝经指数(kupperman menopause index，KMI评分)≥15的围绝经期和绝经期患者244例，随机分为 Remifemin®组(122例，40 mg生药·d-1)、替勃龙组(122 例，2.5 mg·d-1)，均口服治疗12周。主要观察终点为综合评价KMI指数与不良事件的发生频率Mann-Whitney值(MWV)。如 MWV＞0.5则提示试验药优效于对照药，MWV＞0.36提示试验药非劣效于对照药。结果:在治疗第 4周和第 12周 Remifemin®组 KMI从24.7±6.1下降到11.2±6.2和7.7±5.8，替勃龙组从24.7±6.1下降到11.2±7.2和7.5±6.8。两组间各时点评分的差异无统计学意义(MWV=0.47，95%CI=0.39～0.54;P非劣效性=0.002)，提示Remifemin®疗效非劣效于替勃龙。两组KMI反应率相似，分别为84%和85%。结论:黑升麻异丙醇提取物——莉芙敏®(Remifemin®)用于治疗更年期症状的疗效与替勃龙相似，包括中度、重度的症状。

3.2 黑升麻异丙醇提取物有效性优于低剂量的经皮雌激素(TTSE2)

黑升麻异丙醇提取物与低剂量的经皮雌激素(TTSE2)治疗的随机对照研究［10］，研究黑升麻异丙醇提取物与低剂量的经皮雌激素(TTSE2)相比治疗更年期症状的有效性，评估激素参数，脂类与内膜厚度。方法:64例绝经后妇女，历时3个月的记录每日潮热次数日志。其他更年期症状(血管舒缩和泌尿生殖器症状)及焦虑、抑郁，在基线和3个月后均进行了评估。同时测量促性腺激素类［卵泡雌激素(FSH)、黄体生成素(LH)］、催乳素(PRL)、17β -雌二醇 (17β -E2)、考的松、脂质(总胆固醇、高密度脂蛋白(HDL)/低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇、甘油三酯)、肝功能 (AST及 ALT)以及内膜厚度。将患者随机分组，给予40 mg黑升麻异丙醇提取物3个月，或者每7天给予25 mg TTSE2，同时在3个月雌激素治疗的最后12 d给予二氢姜酚10 mg·d-1。

结果:从治疗的第1个月起，黑升麻异丙醇提取物与低剂量TTSE2均显著减少每日潮热次数(P＜0.001)及血管舒缩症状(P＜0.001)。在3个月的观察中，此现象持续存在，两种方法无显著性差异。在3个月的黑升麻异丙醇提取物或低剂量的TTSE2治疗后，焦虑(P＜0.001)和抑郁(P＜0.001)次数均显著减少。黑升麻异丙醇提取物治疗后总胆固醇含量无改变，但给予低剂量TTSE2 3个月后显著性降低总胆固醇含量(P＜0.033)。在黑升麻异丙醇提取物治疗的患者中高密度脂蛋白HDL-胆固醇水平显著性增加(P＜0.04)，黑升麻异丙醇提取物(P＜0.003)与低剂量TTSE2(P＜0.002)均能显著性降低低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇水平。两种方法对甘油三酯及肝功能均无影响。FSH、LH及考的松在3个月的治疗后无显著性影响，但低剂量的 TTSE2使 PRL(P＜0.005)和17β-雌二醇(P＜0.001)增加。黑升麻异丙醇提取物或低剂量的TTSE2治疗对内膜厚度均无影响。

结论 :在不能给予或拒绝传统疗法的更年期妇女中 ，黑升麻异丙醇提取物(40 mg·d-1)可能会成为低剂量的 TTSE2的有效替代药物。

4 莉芙敏®(Remifemin®)安全性评价

4.1 莉芙敏®(Remifemin®)对乳腺组织的影响

在过去几年，有关雌激素和孕激素联合治疗的长期安全性问题特别是对乳腺的影响引起了严重的关注。一系列临床和观察研究已经表明这类治疗引起乳腺癌患病风险的增加。国内外一些研究证明应用莉芙敏®(Remifemin®)治疗不会导致对乳腺组织的不良影响，同时对更年期的症状依旧有效。

一项在德国进行的黑升麻异丙醇提取物对健康、自然绝经后的更年期妇女乳腺X线密度和乳腺上皮细胞增生的影响的药物安全试验。试验通过6个月对患者设盲的治疗效果和治疗前的状态作为基础值对比来进行。总计74名妇女参与治疗，剂量为每天40 mg黑升麻提取物，最终有65名参与者完成了试验。参与者分别在试验开始的基础值和6个月后进行了乳腺X线照相并经皮肤活体组织穿刺提取了乳腺细胞。乳腺X线密度依据Wolfe分类法或百分比方法进行量化。乳腺上皮细胞增生采用Ki-67/MIB-1单克隆抗体法评价。通过不良事件报告，实验室评估和阴道超声波测量子宫内膜来监测安全性。

结果:参与试验的妇女没有显示乳腺X线密度增加，而且也没有乳腺细胞增生。对于试验开始的基础值和6个月后的样品配对比较，Ki-67-阳性细胞比例的变化均值 ±标准差是-0.5% ±2.4%(中位数为0.0;95%置信度的置信区间为-1.32到0.34)。子宫内膜厚度变化均值±标准差是(0.0±0.9)mm(中位数为0.0)。可能与治疗相关的不良事件的数量中等，但其中没有严重的不良事件。实验室的检查和生命体征都正常。试验结果表明，黑升麻的异丙醇提取物不会导致对乳腺组织的不良影响，而且我们的数据显示在6个月的治疗期间没有子宫内膜或通常的安全性问题。

4.2 莉芙敏®(Remifemin®)对子宫内膜影响

德国进行了一项前瞻、开放、多中心针对莉芙敏®不增加子宫内膜厚度、对内膜安全的研究。方法:400例绝经2年、50～75岁的患者，口服20mg bid黑升麻根茎提取物52周，用药前后均超声测量内膜厚度、做内膜活检(pipelle-induced endometrial suction/宫腔镜诊刮)、乳腺摄片(Wolfe and BIRADS标准)、性激素、血脂、肝功能、血糖检测，MRS评分由2位病理科医生分别阅片，如有分歧则请第3位。结果:375例完成，子宫内膜厚度无明显变化;无1例子宫内膜增生，无严重不良反应;3人阅片率:用药前6例，用药后4例。

4.3 莉芙敏(Remifemin®)安全性优于替勃龙

白文佩等［9］以替勃龙为对照，评价黑升麻异丙醇提取物(Remifemin®)治疗中国围绝经期和绝经期妇女更年期综合征的安全性。安全性方面研究结果:两药均有良好的耐受性。Remifemin®组不良事件发生率明显低于替勃龙组(P＜0.000 1。绝经期病例中，Remifemin®组未出现阴道出血，替勃龙组17例发生阴道出血。替勃龙组发生乳痛、腹痛和白带增多等不良反应明显高于Remifemin®组(P=0.015、P=0.008、P=0.002)。Remifemin®组无严重不良事件，替勃龙组共发生2例。从效益—风险综合考虑，Remifemin®明显优于替勃龙(MWV=0.56，95%CI为0.51～0.62，P=0.01)。结论:从安全性方面评价，Remifemin®明显优于替勃龙，Remifemin®将是治疗更年期综合征的更佳选择。

5 黑升麻的不良反应

虽然黑升麻广泛用于治疗各种疾病，但是这种植物也会给人体带来一些不良反应。一些常见的反应是头痛、头晕、恶心、呕吐、深色尿液、胃部不适和其他肠胃问题。长期使用黑升麻可能会导致体重增加。有些女性反映有过敏反应(皮疹、瘙痒、呼吸困难)、乳房疼痛、原因不明的阴道出血和腿部感到沉重。

在正常剂量下使用黑升麻6个月，没有发现明显的不良反应。黑升麻的最常见不良反应是胃部不适，但是随着时间的延续会减退。大剂量使用可能引起头痛、呕吐、头晕。妊娠期和哺乳期妇女禁止使用主要是因为缺少对胎儿和新生儿的安全性数据。

现在还没有关于黑升麻与其他药物相互作用的报道，但是有关于妇女服用黑升麻引起肝衰竭的报道［11］。美国国立卫生研究院(NIH)发表了黑升麻临床试验的安全性的结果，他们认为目前还不确定黑升麻具有肝毒性的生物学可能，并建议在黑升麻的临床研究中监控肝功能［12］。根据现有的证据还不能说黑升麻可引起肝脏毒性的原因［13，14］。

最近Davis医生关于黑升麻能增加肿瘤转移的报道引起了广泛关注，同时Davis医生的一项研究显示黑升麻能增加小鼠乳腺癌的发病率。但是还没有和其相关的综述或能说明其机制的文章发表，而且研究者强调这项研究的组织学分析还未完成。对乳腺癌细胞的体外研究和体内研究数据也没有显示黑升麻有刺激雌激素依赖的乳腺肿瘤的作用。

6 黑升麻的安全性

对黑升麻提取物的安全性回顾表明，黑升麻是安全的，几乎没有不良反应，即使有也很轻微并可逆转［11～13］，国外罕见皮疹、瘙痒、胃肠不适、水肿。极少数情况下，肝酶可能升高。另外还评估了黑升麻是否具有潜在的肝毒性，其他作者包括Whiting等人的病例报告也没有显示肝毒性同黑升麻有因果关系［14］。研究显示，与安慰剂比较主要肝酶没有出现有临床意义的改变，EMEA(欧洲药品局)通过对自发报告或病例报告分析显示，所观察到的肝病与药物不相关。高于治疗剂量3倍时也没有观察到有临床意义的相应变化。

7 结论

国内外对黑升麻提取物的认识逐渐深入，这个现代标准植物药焕发出更多的功效。因为服用雌激素治疗更年期症状的方法被证明有诸多不良反应，许多更年期患者放弃了服用激素，而寻求天然草药的帮助。黑升麻提取物能较好地缓解围绝经期症状，并能减少雌激素替代疗法所产生的不良反应。目前的研究证明，至少6个月的连续使用黑升麻治疗是安全的，随着临床研究的进一步深入，黑升麻也许能更长时间地使用，因此黑升麻提取物将是较好地应用于围绝经期综合征治疗的药物，目前已普遍应用于临床。

［1］ Rossouw JE，Anderson GL，Prentice RL，et al.Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausalwomen:principalresults From the Women’s Health Initiative randomized controlled trial［J］.JAMA，2002，288(3):321.

［2］ Low Dog T，Powell KL，Weisman SM.Critical evaluation of the safety ofCimicifuga racemosa in menopause symptom relief［J］.Menopause，2003，10(4):299.

［3］ Kretzschmar G，Nisslein T，Zierau O，et al.No estrogenlike effects ofan isopropanolic extractofRhizoma Cimicifugae racemosae on uterus and vena cava of rats after 17 day treatment［J］.J Steroid Biochemistry Mol Biol，2005，97(3):271.

［4］ Liske E，Hanggi W，Henneicke-von Zepelin HH，et al.Physiological investigation of a unique extract of black cohosh(Cimicifuga racemosae rhizoma):A 6-month ClinicalStudy Demonstrates No Systemic Estrogenic Effect［J］.J Women’s Health ＆ Gender-Based Med，2002，11(2):163.

［5］ Burdette JE，Liu J，Chen SN，et al.Black cohosh acts as a mixed competitive ligand and partial agonist of the serotonin receptor［J］.J Agric Food Chem，2003，51(19):5661.

［6］ Mahady GB.Is black cohosh estrogenic ［J］.Nutr Rev，2003，61(5):183.

［7］ 奚玮玮，李铭源，王宁生，等.黑升麻治疗妇女围绝经期综合征的临床研究［J］.时珍国医国药，2008，19(10):2555.

［8］ Viereck V，Emons G，Wuttke W.Black cohosh:just another phytoestrogen［J］?Trends Endocrinol Metab，2005，16(5):214.

［9］ 白文佩，Henneicke-von Zepelin HH，王淑玉，等.莉芙敏(Remifemin®)对中国围绝经期和绝经期更年期症状治疗的有效性和耐受性评价:与替勃龙比较的随机、双盲、平行、对照、多中心临床研究［J］.欧洲更年期杂志，2007，58(1):31.

［10］ Nappi RE，Malavasi B，Brundu B，et al.Efficacy of Cimicifuga racemosa on climacteric complaints:A randomized study versus low-dose transdermal estradiol［J］.Gynecol Endocrinol，2005，20(1):30.

［11］ Huntley AL，Ernst E.A systematic review of herbal medicinalproducts forthe treatmentofmenopausal symptoms［J］.Menopause 2003，10(5):465.

［12］ Low Dog T，Powell KL，Weisman SM.Critical evaluation of the safety ofCimicifuga racemosa in menopause symptom relief［J］.Menopause，2003，10(4):299.

［13］ Lieberman S.A review of theeffectiveness of Cimicifuga racemosa(black cohosh)for the symptoms of menopause［J］.J Womens Health，1998，7(5):525.

［14］ Whiting PW，Clouston A，Kerlin P.Black Cohosh and other Jherbal remedies associated with acute hepatitis［J］.Med Aust，2002，177(8):440.