脑肿瘤术后患者抗生素相关性腹泻的调查

陈瑞玲，赵志刚，刘 英(首都医科大学附属北京天坛医院，北京 100050)

抗生素相关性腹泻(antibiotic-associated diarrhea，AAD)是伴随着抗生素的使用而发生的无法用其他原因解释的腹泻［1］，近年来由于广谱抗生素的应用，住院患者 AAD发生率越来越高，本文对我院2008年脑肿瘤术后41例相关性腹泻患者进行了回顾性分析，以了解其发病特点及危险因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2008年1月—2008年12月我院的脑肿瘤术后使用抗菌药物的患者中发生AAD 41例，其中男性31例，女性10例，年龄21～78岁，平均(55±6.8)岁，对其临床资料及相关因素进行回顾性分析。

1.2 方法

以2001年1月2日颁发的《医院感染诊断标准》为诊断依据［2］。制定统一表格，对每例患者的临床资料包括自制表格，收集患者信息，包括年龄、性别、基本病情、应用抗生素的原因和种类、是否发生腹泻及腹泻相关症状和体征、辅助检查结果、发生腹泻的潜伏期(应用抗生素至出现腹泻的时间)以及腹泻的处理、患者的转归和预后等进行回顾性调查并逐一登记。

1.3 统计学处理

数据资料用均数±标准差表示，组间比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 基础疾病及病情危重情况

41例AAD患者中脑外伤术后11例，脑肿瘤术后21例，高血压脑出血术后5例，脑血管畸形术后2例，脑积水分流术后1例，椎管肿瘤术后1例。临床表现为腹泻、大便次数增多，黏液便、脓血便，或伴发热，镜检白细胞增多，球:杆比例失调，腹泻持续时间(8±2.9)天，其中40例住院期间好转或治愈，1例死亡，死亡原因为多脏器功能衰竭。

2.2 抗生素使用情况与AAD

出现抗生素相关性腹泻的时间为使用抗生素的2～21 d，平均为(10±4.3)d。调查结果显示，单用抗生素14例中，以第3代头孢菌素、氧头孢烯类、碳青霉烯类较易发生 AAD，见表1。联合使用抗生素27例(35例次)，其中二联20例(25例次)，三联7例(10例次)，联合使用抗生素比单用抗生素较易发生AAD，见表2。使用抗生素种类越多发生AAD的比率越高，见图1。使用抗生素时间越长，AAD的发生率也越高，见表3。

表1 应用抗生素种类(单用)与发生AAD的关系Tab 1 Relationship of antibiotics alone with species(AAD)occurred

表2 联合使用抗生素与发生AAD的关系Tab 2 Relationship of combined antibiotic use and happen AAD

图1 抗生素种类数与发生AAD的关系Fig 1 Relationship of antibiotics species number and happen AAD

表3 使用抗生素疗程与发生AAD的关系Tab 3 Relationship of use antibiotic treatment was associated with an AAD

2.3 性别与AAD的关系

本次调查男性31例，女性10例，经统计学检验，χ2=5.99(P＜0.05)，2组具有统计学差异。

2.4 侵袭性操作的影响

患者在住院期间接受侵袭性操作，发生AAD的比率显著提高，见表4。

表4 侵袭性操作与发生AAD的关系Tab 4 Relationship of invasive operation and happen AAD

2.5 住院天数的影响

AAD患者平均住院(23±5.2)d，非 AAD患者平均住院(12±8.9)d。经 χ2检验，P＜0.05，2组具有统计学差异。

2.6 治疗与预后

11例AAD患者发生腹泻时停用抗生素，30例因合并感染性疾病而继续使用抗生素。口服地衣芽孢杆菌制剂1次2～4粒，1日3次，联合双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、肠球菌三联活菌制剂1次4～6粒，1日3次。18例口服甲硝唑0.4 g，q8 h，12例腹泻重并出现黏液脓血便的患者给予口服万古霉素0.125～0.25 g，q8 h，并加强补液、纠正电解质紊乱、补充白蛋白等，4例便中发现真菌生长患者口服氟康唑。41例 AAD患者中无因腹泻及并发症致死亡。

3 分析与讨论

3.1 AAD发生的机制

AAD的发生与抗生素的抗菌谱、使用时间、宿主个体差异、全身及肠道局部免疫功能等因素有关［3］。研究表明 AAD发生的机制可能与以下因素有关［4，5］:(1)胆汁酸的影响。肠道内少数革兰阳性厌氧菌产生的7α-脱羟基酶的作用，降解成两种次级胆汁酸——脱氧胆酸和石胆酸。当能产生7α-脱羟基酶的细菌减少，导致胆酸和鹅去氧胆酸无法正常降解，从而刺激肠道分泌水和电解质导致腹泻。(2)糖代谢的影响。人体摄取的糖类经厌氧发酵产生短链脂肪酸(SCFAs)如醋酸，丙酸和丁酸，其他有机酸(包括乳酸)和一些气体。在生理状态，SCFAs可被有效吸收，其中丁酸还对结肠黏膜有重要的营养作用。当使用抗生素后，肠道厌氧菌数量减少，剩余的糖得不到充分发酵，从而也会产生渗透性腹泻。(3)病原体的增生。首先，艰难梭菌是一种革兰阳性厌氧杆菌，健康的成年人中只有不到3%的带菌者，但在 AAD患者中有57%均为其感染者。在社会环境中，患者感染艰难梭菌的概率不超过10%，而在医院中，感染艰难梭菌的概率可高达60%，而且通常会在使用广谱抗生素期间感染。艰难梭菌分泌的毒素可能是引起腹泻的主要原因。其次，克雷伯菌是一种普遍存在于肠道中的革兰阴性菌群。产酸克雷伯菌可产生β-内酰胺酶和超广谱β-内酰胺酶，从而抵抗多种β-内酰胺类抗生素的作用，成为机会致病菌。出血性肠炎往往是产酸克雷伯菌的感染的结果。(4)胃肠道蠕动加快。红霉素、阿莫西林等可使胃肠蠕动增快，导致运动性腹泻。(5)肠道黏膜损害。氨基糖苷类、多粘菌素、四环素、新霉素、杆菌肽等可直接引起肠道黏膜损害、肠上皮纤毛萎缩及细胞内酶的活性降低，导致肠道内营养物质的吸收障碍，从而引起吸收不良性腹泻。

3.2 抗生素使用情况与AAD

3.2.1 应用抗生素品种与AAD发生的关系:碳青酶烯类、第3代头孢菌素类、氧头孢烯类的应用是导致脑肿瘤术后患者发生AAD的危险因素，此结果与文献报道基本一致。

3.2.2 合并用药与AAD发生的关系:联合应用抗生素发生AAD的比率也显著提高，且使用抗生素种类越多发生AAD的比率越高，与文献报道一致［3］。

3.3 性别与AAD发生的关系

男性31例，女性10例，组间差别有统计学意义，与多数文献报道不一致。本研究样本量较小，性别与AAD发生的关系尚需进一步研究。

3.4 年龄与AAD发生的关系

有研究表明，老年人较青年人患病率高，60～65岁以上的老年人是该病的易感人群［4］。本研究仅1例66岁以上老年人，可能与调查对象为神经外科手术患者有关，老年人为绝大多数神经外科手术的非适应证患者。

4 AAD的预防和治疗策略

4.1 发生AAD时的应对

如果在抗菌药物治疗过程中出现明显的腹泻症状，一般应立即停用抗菌药物，如仍需抗炎治疗则改为诱发AAD低的抗菌药物。临床上多选用甲硝唑或万古霉素药口服治疗。万古霉素1次125 mg，1日 4次，甲硝唑 1次 250 mg，1日 3次。两者疗效相近，但甲硝唑复发率更低，同时为防止出现万古霉素耐药菌株，美国感染病学会、美国胃肠病学会和美国医院流行病学会推荐首选甲硝唑治疗。另外，AAD发生的根本原因源于菌群失调，所以即使调理肠道菌群，是AAD防治的关键因素。目前最主要的方法是通过微生态制剂来预防和治疗 AAD［5-8］。

4.2 预防为先，做好药学监护

从影响AAD发病的因素看，避免滥用广谱抗生素是预防AAD的关键。临床药师应发挥专业特长，在合理应用抗生素应发挥重要作用，为患者制定治疗方案时，除考虑药效学，还要考虑药物代谢动力学特点及病原微生物和患者特点，对于已诊断明确致病菌的病人应及时换用窄谱抗生素，以减少过广的抗菌谱对正常菌群的影响;一旦发生腹泻，要排除腹泻与药物的关系，诊断为为AAD后，临床药师要从为患者提供正确的给药方案、患者正确用药和用药依从性等方面做好药学监护。

另外，尽量减少侵略性医疗干预措施，减少住院时间，加强对CDAD患者的消毒隔离和医务人员有效洗手等都可以减少感染致病菌的机会，从而减少AAD的发生。

［1］ Bartlett JG.Antibiotic associated diarrhea［J］.N Engl J Med，2002，346(5):334.

［2］ 卫生部.医院感染诊断标准(试行)［S］.北京:中华人民共和国卫生部，2001:10-12.

［3］ 周雪艳.抗生素相关性腹泻的发病机制［J］.中国微生态学杂志，2004，16(6):376.

［4］ Laurent Beaugerie， Jean-Claude Petit， Antibioticassociated diarrhoea，Best Practice ＆ Research，2004，2(18):337.

［5］ 杨雪松.抗生素相关性腹泻治疗现状评价［J］.中国医院用药评价与分析，2007，7(6):406.

［6］ 陈建荣，郭锡明，抗生素相关性腹泻的临床研究［J］.中国医师讲修杂志，2006，29(6):17.

［7］ 师延明，王美清，等，微生态制剂预防新生儿抗生素相关性腹泻的Meta分析［J］.中国微生态学杂志，2006，18(3):252.

［8］ 柯丹红，高璇璇，李练侨，微生态制剂预防新生儿抗生素相关性腹泻的临床研究［J］.中华医院感染学杂志，2009，19(10):1211.

［9］ 王彦荣，贾秀凤，等，预防和治疗抗生素相关性腹泻的药学体会［J］.中国药房，2009，20(34):2718.