注射用氯诺昔康在不同输液容器中的稳定性考察Δ

杨 曼，丁 洁，方宝霞，董 敏，时晓亚，李 鹏(湖北医药学院附属东风医院，十堰 442008)

氯诺昔康为非甾体抗炎药，对环氧酶有非选择性的抑制作用，通过抑制前列腺素的合成及激活内源性神经内啡肽系统而发挥双重镇痛作用［1，2］。由于其血浆消除半衰期为3～5 h，特别适合于术后急性疼痛的治疗。文献报道氯诺昔康用于术后镇痛特别是静脉给药时可提供快速而稳定的镇痛效果，与吗啡［3，4］、哌替啶［5］、曲马多［6，7］、芬太尼［8］疗效相当，而且不良反应少、安全性高。注射用氯诺昔康与0.9%氯化钠注射液静脉滴注或PCIA用于术后镇痛在临床使用广泛［9-11］，但未见其稳定性研究报道，为配合临床合理用药，本实验在室温下(25℃)对注射用氯诺昔康与0.9%氯化钠注射液在不同输液容器中的配伍稳定性进行了考察，现报道如下。

1 仪器与试剂

1.1 仪器

DIONEX U-3000高效液相色谱仪(德国戴安)，包括二极管阵列检测器、Chromelenon色谱工作站、pHs-3C型酸度计(上海华侨仪表厂)、AEU-210电子天平(日本岛津)。

1.2 药品与试剂

注射用氯诺昔康(北京利祥制药有限公司，批号:09091552，规格:8 mg/支)、氯诺昔康对照品(中国药品生物制品检定所，批号:100663-200501)、0.9%氯化钠注射液(四川科伦药业有限公司，批号s091212)、磷酸二氢钾(广东汕头西陇化工有限公司，分析纯)、1次性使用电子镇痛泵储液盒(上海博创医疗设备有限公司，规格:100 mL)。

2 方法与结果

2.1 色谱条件

色谱柱:Hypersil-C18(150 nm ×4.6 nm，5 μm);流动相:甲醇∶0.05 mol·L-1磷酸二氢钾水溶液 =50∶50;流速:0.8 mL·min-1;柱温:30℃;检测波长:382 nm;进样量:20 μL。

2.2 系统适应性试验

分别配制氯诺昔康对照品、样品及空白对照溶液，分别将供试品、对照品及空白溶液，按上述色谱条件进样20 μL，记录色谱图，见图1。在此条件下，氯诺昔康保留时间为14.80 min。

2.3 标准曲线的绘制

精密称取氯诺昔康对照品适量，用流动相配制成浓度为200 μg·mL-1的对照品贮备液，分别精密吸取贮备液0.025、0.25、0.5、1.0、2.0、5.0 mL 于 10 mL 的量瓶中，用流动相定容、混匀，各取20 μL进样测定。以峰面积(Y)为纵坐标，浓度(X)为横坐标绘制标准曲线，结果氯诺昔康回归方程为Y=0.547 7X-0.446 3(r=0.999 7，n=6);结果表明氯诺昔康在0.5 ～100 μg·mL-1浓度范围内线性关系良好。

2.4 精密度试验

精密吸取标准曲线项下 40 μg·mL-1氯诺昔康溶液 20 μL，重复进样6次，测定峰面积，结果RSD为0.35%。

2.5 溶液稳定性试验

配制浓度为40 μg·mL-1氯诺昔康样品溶液，置于常温下不避光保存，分别于 0、1、2、3、4、6 h 在上述色谱条件进样20 μL，测定峰面积。结果氯诺昔康6次测定峰面积 RSD为1.56%。说明氯诺昔康样品溶液在6 h内稳定。

2.6 加样回收率实验

精密量取已知含量的配伍液3份，分别加入氯诺昔康对照品适量，用流动相稀释成高、中、低3种浓度溶液，按上述色谱条件进样20 μL，测定峰面积，代入回归方程计算浓度，并计算回收率，结果平均回收率为100.23%，RSD为1.72%。

图1 高效液相色谱图Fig 1 HPLC

3 配伍稳定性试验

3.1 配伍液的制备

根据临床用药给药途径的不同，分别配制2种不同浓度的氯诺昔康静脉镇痛液，药物浓度模拟临床用药浓度。配伍液A:取注射用氯诺昔康16 mg，用注射用水溶解后，置于含0.9%氯化钠注射液250 mL的聚丙烯塑料瓶中，在室温条件下不避光保存;配伍液B:取注射用氯诺昔康40 mg，注射用水溶解后，用0.9%氯化钠注射液稀释至100 mL，置于一次性使用电子镇痛泵储液盒中，在室温条件下避光保存。

3.2 外观、pH值变化

配伍液 A 分别在 0、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0 h 观察外观变化并测定 pH值，结果见表1;配伍液 B分别在 0、2.0、4.0、8.0、24.0、48.0、72.0 h 观察外观变化并测定 pH 值，结果见表2。

3.3 相对百分含量变化

精密吸取配伍液1.0～10 mL的量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，按2.1项下色谱条件进样 20 μL，测定峰面积，将不同时间测得的峰面积代入线性回归方程，计算出氯诺昔康的含量，以0 h含量为100%，计算各时间点的相对百分含量，结果见表1、表2。

表1 氯诺昔康配伍液在聚丙烯塑料瓶中外观、pH值与含量变化情况Tab 1 Changes in appearance，pH value and content of the lornoxicam mixture in polypropylene bottle

4 讨论

HPLC法测定氯诺昔康含量的方法已有文献报道［12-14］，流动相主要为 0.05 mol·L-1乙酸钠溶液(pH 6.0)-甲醇、甲醇-乙腈-磷酸氢二钠缓冲溶液、磷酸二氢铵水溶液(pH 5.65)-甲醇。本实验以甲醇:0.05 mol·L-1磷酸二氢钾水溶液(50∶50)为流动相，不用调pH值，流动相组成与操作简单，氯诺昔康色谱峰与杂质色谱峰能获得很好的分离，符合测定要求。

注射用氯诺昔康与0.9%氯化钠注射液在聚丙烯塑料瓶中配伍后，混合液pH值与外观在8 h内未见明显的变化，氯诺昔康的含量随时间变化逐渐下降，但8 h后含量仍＞97%，结果表明氯诺昔康与0.9%氯化钠注射液在聚丙烯塑料瓶中8 h稳定。

注射用氯诺昔康与0.9%氯化钠注射液在一次性使用电子镇痛泵储液盒(聚氯乙烯)中，混合液 pH值、含量与外观在72 h内均未见明显的变化，结果表明氯诺昔康与0.9%氯化钠注射液在一次性使用电子镇痛泵储液盒中72 h保持稳定。

表2 氯诺昔康配伍液在一次性使用电子镇痛泵液盒中外观、pH值与含量变化情况Tab 2 Change in appearance，pH value and content of the lornoxicam mixture in disposable electronic analgesia pump liquid storage bag

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