清开灵注射液不良反应分析

王志国,王丹巧,魏 峰

(1.中国中医科学院医学实验中心,北京 100700;2.神威药业有限公司,河北石家庄 051430)

清开灵注射液是国家中药保护的纯中药复方制剂,由黄芩苷、板蓝根、金银花、栀子、水牛角、珍珠母、胆酸、猪去氧胆酸等 8种中药及化合物组成,包含了植物药、动物药和化合物,具有清热解毒、化痰通络、醒脑开窍等功能,主要作用于脑、肝、心、肺等器官,临床用于治疗热病神昏、中风偏瘫、乙型肝炎以及其他急慢性肝炎、上呼吸道感染、肺炎、脑血管病等。在治疗急重病症中发挥了重要作用,更因其具有作用广泛、疗效突出、使用方便等优点而深受广大医患的欢迎。但随着清开灵注射液临床应用日益广泛,有关其不良反应(adverse drug reaction,ADR)的报告亦相继增多;其 ADR的多发性、普遍性、不可预知性及临床症状多样性等也愈发突出:轻者出现一般过敏反应,重者引起过敏性休克甚至死亡。

在现存的中药注射剂中,清开灵注射液的活性成分最为复杂,最能体现中医方剂配伍理论;其生产过程既有自己特点(水解、中和等),又涵盖了一般中药注射剂生产的主要环节(提取、精制、配液、灭菌、澄明度检查等),充分体现了中药注射剂现代制药工业的特点。笔者通过文献检索,对其 ADR进行了文献分析,为清开灵注射液的二次开发达到安全、有效、质优提供理论基础。

1 资料来源与检索方法

以“清开灵注射液”和“不良反应”与“清开灵注射液”和“过敏”为关键词,通过 CHKD、万方与维普数据库检索系统及人工查找,在 1989年 1月 ～2008年 12月期间国内公开发行的医药全文期刊进行检索,查阅原始文献,对有关清开灵注射液的 ADR逐一记录,排除同一病例在不同期刊内重复报道,共计208篇报道,其中清开灵注射液的 ADR报道 315例,清开灵注射液 ADR的病例分析 745例,共 1060个病例。

2 结果

2.1 清开灵注射液 ADR的临床表现

表1显示,清开灵注射液 ADR的临床表现主要以过敏反应为主,有典型的过敏反应等临床表现特征,大多经停药、抗过敏等对症处理后症状消失,恢复正常。过敏反应表现为过敏性荨麻疹、药物性皮疹、全身过敏反应、上呼吸道过敏反应和过敏性哮喘、喉头水肿、过敏性紫癜、剥脱性皮炎、大疱型药疹、血管神经性水肿、眼部过敏等表现,严重的可发生过敏性休克,甚至过敏死亡;其中过敏性休克占全部病例的 8.96%,过敏性死亡占全部病例的1.42%。消化系统反应主要表现为恶心、呕吐、腹泻、便血;心血管系统反应表现为急性左心功能衰竭、心动过速、诱发洋地黄中毒;神经系统反应常见烦躁不安、乱语、幻觉等精神神经症状;疼痛包括头痛、偏头痛、肌痛;其他症状如球结膜剥脱样水肿、脑梗死加重、低血钾、四肢软瘫,膈肌痉挛也时有发生。

2.2 性别与年龄分布

表2显示,在所有文献报道中,性别及年龄均明确记录的 315例中,男 166例,女 117例,性别及年龄不详的有 32例。年龄最小 1.4岁,最大 87岁。

表1 清开灵注射液 ADR的临床表现

表1 清开灵注射液 ADR的临床表现

ADR 过敏反应 (休克 死亡)药物热 消化系统反应WBC减少神经系统反应急性肾功能衰竭急性肺水肿心血管系统反应膈肌痉挛 肌颤 疼痛 其他病例(1060) 704 (95 15) 32 282 22 18 2 4 6 1 2 4百分比(%) 66.41(8.96 1.42) 3.12 26.60 2.08 1.71 0.19 0.38 0.57 0.09 0.19 0.38

表2 清开灵注射液发生 ADR的年龄分布

2.3 清开灵注射液的使用剂量与 ADR的关系

表3显示,文献报道给药途径既有肌肉注射给药,也有静脉注射给药。明确记载给药剂量的有275例,其他病例的用药剂量均为不详。

表3 清开灵注射液发生ADR的剂量的关系

2.4 清开灵注射液发生 ADR与输液滴速及发生时间的关系

表4显示,文献报道中明确记载给药速度的有35例,明确记载 ADR发生时间的病例有 294例,其中 30min内发生 ADR的占 69.39%,而多次用药引起 ADR的占 14.89%。

2.5 清开灵注射液 ADR与所用溶酶及既往过敏史的关系

表5显示,文献报道中明确记载有关过敏史的病例有 101例,其中 11例有过敏反应史,更多的文献有关过敏反应史的信息记载不详。静脉注射给药所用的溶酶既有用 0.9%氯化钠,也有用 5%、10%和 25%葡萄糖的,更有把盐水与葡萄糖合用的。

有过敏史者易发生较严重的 ADR,尤其是过敏性休克的发生率明显高于无过敏史患者,这是由过敏性疾病的病理特点所决定的。所用溶酶既有药品说明书(0.9%氯化钠或、10%葡萄糖)推荐的,也有医生凭用药习惯(5%Glu、25%Glu、5%GS、10%GS)稀释用的。

2.6 清开灵注射液发生 ADR的配伍用药的关系

表6显示,清开灵注射液与其他中药注射液或注射用西药配伍时,同时或先后应用可使药液或在药液进入体内后发生一系列化学变化,引起 ADR的发生。在所有文献报道中,明确记载配伍用药后发生过敏反应的有 73例。

表4 清开灵注射液发生ADR的滴速及发生时间的关系

表5 清开灵注射液ADR与所用的溶酶及既往过敏史的关系

表6 清开灵注射液发生ADR与配伍用药的关系

3 清开灵注射液 ADR产生原因分析

3.1 药物因素

3.1.1 清开灵注射液组分自身的药理作用(毒性反应) 中药注射剂发生 ADR频率高的原因主要是由于中药材所含的植物蛋白或有机质在人体内形成半抗原,半抗原与体内血浆蛋白结合成全抗原而引起。清开灵注射液发生 ADR,与其所含药物的成分有关,如金银花提取物中的绿原酸就是一种半抗原物质,更有人推测,水牛角的提取物质含有的大分子动物蛋白质具有完全抗原性,这些物质进入体内后,可能激发某些敏感抗体,产生抗原-抗体反应引起过敏;此外,板蓝根对哺乳动物体细胞和生殖细胞均具有一定的遗传毒性,作为栀子主要有效成分的栀子苷,大剂量具有明显的肝毒性。高晓燕等对清开灵注射液引起 ADR的物质基础进行了研究,结果表明,清开灵注射液及其各种中间体中的氨基酸大部分以游离型存在,有少量结合型氨基酸;并推测后者可能是清开灵注射液引起 ADR的物质基础,应尽量减少含量。

3.1.2 清开灵注射液的质量问题 药材质量稳定是生产质量稳定产品的前提,药材质量不稳定将导致中药注射剂的安全性和疗效不稳定。“药材好,药才好。”药材中的化学成分种类和含量变化将影响以其为组成成分的产品的质量和安全性。清开灵注射液所用原料药的产地、采收时间、炮制和贮藏的差异,不同厂家生产工艺不一,所用添加剂、增溶剂的不同等因素都会影响其安全性。这些因素均可导致不同厂家的产品质量不一致,甚至同一厂家不同批次产品之间的质量都有差异,最终造成 ADR产生。此外,有效成分在提取过程中杂质的残留是造成 ADR的重要原因之一。清开灵注射液成分复杂,除有效成分外,尚含有一定量的未知的非定量成分,一些大分子杂质如鞣质、多肽、多糖等难以完全除去,它们既具有免疫原性,又具有免疫反应性,能够刺激机体免疫系统,引起过敏反应。

3.2 患者因素

3.2.1 年龄、性别与 ADR关系 年龄、性别对药物的吸收、分布、代谢、排泄是有影响的。一般来说,男性比女性更易发生 ADR,中药注射剂 ADR的男女比例(1.51∶1)。清开灵注射液发生的 ADR呈正态分布,无性别选择性,但 15岁 ～50岁年龄段,男性数目高于女性,有显著的统计学差异。本研究发现,男性发生 ADR的几率高于女性,男女之比为1.42∶1,以青壮年(21岁 ～59岁)发生 ADR的比例较高,主要是因为这部分人群占人口总数的比例较大;同时与青壮年的生理机能健全,免疫力较老人、青少年强有关。年龄 <20岁与 >60岁的 ADR患者共 120例(42.40%),少于青壮成年人。青少年正处于生长发育阶段,肝肾功能及一些酶系统尚不成熟,对药物的敏感性较高;老年人患有多种疾病,用药机会高于其他人群,且病情复杂,一般存在多药同用、重复服药、长期服药等实际问题。另外,老年人由于生理机能逐步衰退,各器官、系统功能亦逐渐衰弱,药代动力学发生改变,对药物代谢与耐受能力降低,ADR发生的几率上升。因此,对青少及高龄人群使用清开灵注射液时需特别监护,实施个体化用药。

3.2.2 特殊体质 在药物引起的过敏反应患者中,多数有药物过敏反应史。过敏性体质及遗传特异性患者使用清开灵注射液时更易发生过敏反应,且 ADR程度较重。体质虚弱者如小儿、孕妇、老人、哺乳期妇女以及患有不同程度神经症等患者,因其适应性比正常成年人差,较容易出现 ADR。对有药物过敏史及体质虚弱患者,应用时要慎重:用药前应仔细询问既往史、用药史、过敏史和基本生理状况等,以制定合理给药计划和护理措施。

3.3 医生因素

3.3.1 中药西用,忽略辨证施治 临床使用中药的核心理论是辨证施治,即按照中医理论辨证用药:根据疾病证候,正确诊断,制定合理的治疗法则、处方和用药。清开灵为纯中药复方制剂,理应在中医理论指导下辨证应用,才能更好地发挥其应有的疗效。但临床很多医生把清开灵当作抗菌、抗病毒、退热、开窍醒神药,仅凭现代药理研究,对一些感染、发热、中风病人不加辨证地使用,或仅见部分适应症就使用。目前有“发热用清开灵针”的说法,将中医的热性病证与西医的感染性炎症划等号,从而导致清开灵注射液的 ADR增多。故临床应用必须遵循辨证论治原则,注意中医药相关的诊疗理论,用药时要综合疾病的临床表现,从整体上掌握疾病发生、发展规律,抓住疾病的本质,勿使药证相符,严防中药西用。

3.3.2 清开灵注射液的剂量、滴速与 ADR的关系 在常用剂量(20ml～40ml)范围内,ADR发生率较高,这与清开灵注射液的使用频次有密切关系。但就总体而言,各剂量之间 ADR发生率无显著差异。低于常用剂量亦可发生 ADR,这与剂量以外的其他因素如患者体质因素、医生用药因素等有关;超常剂量的清开灵注射液 ADR的发生与稀释度有一定关系(溶酶体积一定):药物剂量越大,浓度越高,ADR越重。较大剂量的清开灵注射液快速进入体内易发生 ADR。

3.3.3 药物相互作用与 ADR关系 合理的配伍用药是保证安全有效的重要因素。多种药物配伍应用,可能提高疗效、节省静滴时间,但配伍不当,药物彼此之间发生反应,使 ADR发生率增高。清开灵注射液与其他药物配伍使用发生 ADR,与以下因素有关:清开灵注射液既有黄芩苷、胆酸、猪去氧胆酸等化合物,也有板蓝根、金银花、栀子等植物药的提取物,更有水牛角、珍珠母等动物药,所含有效成分相当复杂;各组分之间的相互作用尚不完全清楚,其中一些成分易受酸碱度变化的影响出现溶解度下降或产生聚合物出现沉淀。清开灵注射液与其他中药注射液或注射用西药配伍时可发生一系列化学变化,易引起药品的澄明度、PH值、有效成分含量发生变化,使注射液的色泽加深,进而发生少量沉淀,产生的微粒易形成致敏原;同时,由于药物自身存在一定量的热原、微粒,多种不超限量的药物联合应用就可导致热原与微粒的迭加,其结果就达到限量或超过限量而发生 ADR。有关清开灵注射液配伍用药的临床及实验数据尚不充足,具体合用的宜或不宜有待实验的进一步验证和临床进一步观察总结,以期制定出合理的用药方案。

4 对策

为保证用药安全,充分发挥清开灵注射液在急症、重症治疗方面的特殊疗效,迫切需要从安全性、有效性及质量标准等方面对清开灵注射液进行再评价,进而进行二次开发。

首先,改进和提高现有的临床前过敏反应评价方法,提高过敏试验的敏感性和准确性,建立新的更加敏感的动物模型和过敏原检测技术,优化生产工艺,去除引起 ADR的物质基础,制定更加完善、科学的质量标准;加强毒理学研究,尤其是配伍用药后的毒理学、药效学、药动学的研究;应注意上市后的临床再评价,加强对 ADR的监测,使清开灵注射液达到安全、有效、质优。其次,大力宣传中药注射剂的合理应用,加强医疗机构对清开灵注射液使用的管理和监督,提高临床合理用药水平和安全用药意识。严格完善和规范清开灵注射液的药品说明书内容,对可能引起的毒副作用、配伍禁忌均详细说明。临床应在中医理论的指导下,辨证论治,辨证使用,综合考虑患者的年龄、性别、体质等因素,熟悉药物的ADR、相互作用、溶媒选择等相关注意事项,采用合理的配伍和使用方法,就一定能够避免 ADR的发生,提高治疗效果,降低 ADR的发生率。