标准治疗方案联合糖皮质激素对川崎病冠状动脉瘤发生率影响的Meta分析

张永为 沈 捷 黄 敏 肖婷婷 谢利剑

川崎病(KD)可致冠状动脉病变，15%～25%急性期未治疗的KD患儿可发展为冠状动脉瘤(CAA)，如CAA发生钙化、狭窄和血栓，可导致心肌梗死和猝死[1,2]。因此急性期治疗以控制全身非特异性炎症，防止CAA形成为主要目标。大剂量IVIG与阿司匹林联合应用是目前治疗KD的标准方案。然而治疗后有11%～23%患儿持续或反复发热[3]，仍有约5%患儿可并发CAA，甚至形成巨大冠状动脉瘤[4]。

糖皮质激素在KD治疗中的作用备受争议。既往发表的一项Meta分析[5]纳入8篇对照研究，结果显示糖皮质激素可显著降低CAA的发生率，但纳入文献的时间跨度大，KD治疗方案、CAA的评估方法文献间存在显著的异质性，之后又有多项相关研究被发表。2009年发表的一项与此相关的Meta分析[6]结果显示，标准治疗方案+糖皮质激素未能显著减少CAA的发生率，可减少IVIG再治疗率；但仅纳入4篇RCT文献(447例)。因此本研究检索标准治疗方案+糖皮质激素治疗KD的对照研究，采用Meta分析方法进行定量综合，旨在为KD的治疗提供依据。

1 方法

1.1 文献纳入标准 同时满足以下条件的文献被纳入：①研究设计：RCT研究，前瞻性和回顾性对照研究；②研究对象：明确诊断为KD的患儿，至少在治疗2周后采用二维超声心动图或心导管检查有无CAA；③干预：治疗组为标准治疗方案+糖皮质激素，并作为初始治疗，对照组采用标准治疗方案；④纳入文献的语种不限。

1.2 疗效判断指标 主要结局指标：CAA发生率；次要指标：IVIG再治疗率、治疗后发热持续时间和不良反应事件发生率。

1.3 文献检索策略

1.3.1 数据库 西文数据库：Medline、EMBASE和Cochrane图书馆；中文数据库：万方数据库、中国期刊全文数据库和中国维普数据库。

1.3.2 检索策略 英文检索式：(Kawasaki disease) and(coronary artery aneurysms or coronary artery lesions or coronary aneurysms)and (corticosteroid or prednisolone or methylprednisolone or steroid)；中文检索式：(川崎病)和(冠状动脉瘤)和(激素或糖皮质激素或强的松或泼尼松或泼尼松龙或强的松龙或甲基氢化泼尼松龙或甲基强的松龙)。检索文献时间均从建库至2010年6月。未手工检索灰色文献。

1.4 纳入和排除文献 2名评价员(沈捷和肖婷婷)按照检索策略独立完成初步检索，并进行交叉核对，对检索到的相关文献根据纳入标准进行独立评估，决定是否纳入，如遇分歧，通过讨论或由第3名评价员(黄敏)决定。

1.5 资料提取 ①一般信息：编号、文献题目、作者及联系方式、语种和样本量等；②KD患儿的基本特征：性别、年龄和CAA诊断方法等；③治疗措施：标准治疗方案的剂量和疗程；糖皮质激素的种类、用法和剂量；④主要和次要结局指标；⑤1.6项下文献质量评价的相关内容。由1名评价员(谢利剑)进行资料提取，另1名评价员(肖婷婷)进行核对。

1.6 文献质量评价 文献质量评价标准参照文献[5] ：①KD诊断是否符合美国心脏病学会或日本厚生省的标准(是为1分，否为0分)；②研究设计：RCT研究为2分，对照研究为1分，否为0分；③冠状动脉影像学随访时间：入选后>4周为2分，2～4周为1分，未描述为0分；④冠状动脉检查是否采用盲法：是为1分，否为0分。

1.7 统计学方法 采用Stata 11.0 软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度(RR)及其95%CI表示；计量资料采用加权均数差(WMD)及其95%CI表示。首先进行异质性检验，P>0.10,I2≤50%为研究间无统计学异质性，采用固定效应模型分析；P≤0.10，I2>50%为研究间有统计学异质性，采用随机效应模型进行分析。若研究间存在异质性，则根据文献的基本特征(研究设计、样本量及糖皮质激素类型)进行亚组分析。发表偏倚的评估采用Egger′s检验，以散点图表示。

2 结果

2.1 一般情况 共检索到相关文献222篇，通过阅读文题和摘要，30篇文献被初步纳入，进一步阅读全文，最终纳入7篇文献[7～13](图1)。

图1 文献筛选流程图

Fig 1 Flow chart of article screening and selection process

文献[7] 分为两个亚组即：①糖皮质激素+阿司匹林和阿司匹林比较；②标准治疗方案+糖皮质激素和标准治疗方案比较，后者符合本研究文献纳入标准进入分析。入选文献的一般特征见表1。2篇文献[10，13]在检测冠状动脉直径时采用Z评分，≥5分诊断为CAA，余研究CAA影像学诊断标准均采用日本厚生省的标准[14]。文献[9] 采用危险评分将研究对象分为高危和低危两组，分别评估标准治疗方案+糖皮质激素对CAA发生率的影响。文献[10] 的入选研究对象为高危KD患儿，高危定义为CRP≥70 mg·L-1，总胆红素≥15.4 μmol·L-1或AST≥200 U·L-1，上述危险因素评估均基于对IVIG反应的预测。

2.2 文献质量评价结果 文献质量评价如表2所示。纳入的文献总体质量偏低，仅4篇RCT文献[8,11～13]，余均为回顾性对照研究，3篇文献[7，9,10]未报道冠状动脉影像学随访时间。

表1 纳入7篇文献的基本特征

Notes 1)mg-1·kg-1·d-1;2)g·kg-1·dose-1;3)coronary imaging follow-up;S/C:steroid/control; NS:not stated；Pre:prednisolone；MP:methylprednisolone; IVIG: intravenous immunoglobulin

表2 纳入7篇文献的质量评价

Notes ①The criteria for the diagnosis of Kawasaki disease statedexplicitly (yes=1;no=0)；②An experimental study design used (randomized, controlled, prospective,study with defined protocol=2; controlled, defined protocol only=1; none=0)；③Follow-up coronary imaging performed after enrollment (4 weeks=2; 2-4 weeks=1; not stated=0)；④Coronary imaging interpreted in a blinded manner (yes=1; no or not stated=0)

2.3 发表偏倚的评价 图2显示发表偏倚分布，Egger′s检验显示未见发表偏倚(偏倚=1.71，P=0.16)。

图2 发表偏倚的散点图

Fig 2 Funel plot of publication bias

2.4 Meta分析结果

2.4.1 糖皮质激素对CAA发生率的影响 7篇文献(n=1 626)比较标准治疗方案+糖皮质激素组和标准治疗方案组CAA的发生率。研究间存在显著的异质性(P=0.056,I2=53.6%)。采用随机效应模型分析，Meta分析结果显示标准治疗方案+糖皮质激素可显著降低CAA的发生率,RR=0.34, 95% CI:0.13～0.89(图3)。

根据文献[15]的推荐意见，行亚组分析探讨异质性产生的原因。笔者考虑研究设计(RCT和非RCT)、样本量(<100和>100)和糖皮质激素的类型(泼尼松龙和其他)可能是异质性产生的原因(表3)。RCT及样本量>100文献的Meta分析显示，标准治疗方案+糖皮质激素未能显著降低CAA的发生率(RR分别为0.79和0.73，95%CI分别为0.43～1.43和0.42～1.28)。

图3 标准治疗方案+糖皮质激素对CAA发生率影响的Meta分析

Fig 3 Meta analysis of corticosteroid combined with standard therapy on the incidence rate of coronary artery aneurysm

表3 CAA发生率的异质性分析

Tab 3 Analyses of the heterogenity of CAA formation

GroupStudies(n)Patients(n)RR(95%CI)Heterogeneity[P(I2)]Allstudies716260．34(0．13-0．89)0．06(53．6%)StudydesignRCT44390．79(0．43-1．43)0．48(0)Non⁃RCT311870．19(0．06-0．64)0．19(39．6%)TypeofsteroidMethylpred⁃nisolone33230．47(0．12-1．87)0．07(63．1%)Prednisolone413030．22(0．05-0．87)0．24(29．9%)Samplesize>100313740．73(0．42-1．28)0．45(0)<10042520．17(0．04-0．66)0．24(29．5%)

2.4.2 糖皮质激素对次要结局指标的影响 5篇文献[8～11，13]报道了标准治疗方案+糖皮质激素组和标准治疗方案组IVIG再治疗率。异质性检验P=0.225，研究间无统计学异质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，标准治疗方案+糖皮质激素可显著降低IVIG再治疗率(RR=0.48; 95%CI：0.32～0.72)(图4)。

4篇文献[7,8,11,12]报道了标准治疗方案+糖皮质激素组和标准治疗方案组初次治疗后的发热天数。异质性检验P=0.011，研究间具异质性，采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，标准治疗方案+糖皮质激素可显著减少初次治疗后的发热天数(WMD=-1.66 d，95%CI：-2.58～-0.73 d)(图5)。

3篇文献[8,12,13]报道了标准治疗方案+糖皮质激素组和标准治疗方案组不良事件的发生率。异质性检验P=0.085，研究间具同质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，糖皮质激素未增加不良事件发生率(RR=0.87，95%CI：0.35～2.16)(图6)。

图4 标准治疗方案+糖皮质激素对IVIG再治疗率影响的Meta分析

图5 标准治疗方案+糖皮质激素对初始治疗后发热时间影响的Meta分析

图6 标准治疗方案+糖皮质激素对不良事件发生率影响的Meta分析

Fig 6 Meta analysis of effect of corticosteroid combined with standard therapy on adverse events

3 讨论

本Meta分析共纳入7篇文献，仅4篇文献[8，11～13]为RCT文献，纳入文献质量总体偏低。同时由于观察性研究本身的缺陷，在研究分组时较重的KD患儿易进入标准治疗方案+糖皮质激素组，较轻的患儿易入选标准治疗方案组，因此存在一定的选择偏倚；仅3篇文献[8，12，13]在解释超声心动图结果时采用盲法，存在测量偏倚的可能较大。

CAA是KD患儿评估预后的重要指标[16]。KD急性期病理改变为免疫介导的全身中小动脉炎症，约5 d时表现为冠状动脉内膜炎，10 d时波及全层动脉和周围炎，12 d时部分病例形成CAA[17]。由于糖皮质激素具有独特的抗炎作用，理论上可用于控制KD的血管炎性改变，进而预防CAA发生。在IVIG广泛使用前，KD治疗方案以阿司匹林或糖皮质激素为主，研究均显示糖皮质激素未能降低CAA发生率。自从IVIG广泛使用以来，CAA的发生率显著降低。由于各篇文献使用的糖皮质激素类型不同，分组后显示加用泼尼松龙可降低CAA发生率，而甲泼尼龙冲击治疗未能降低CAA发生率。这两种方案最大区别在于甲泼尼龙是单剂1次使用，而泼尼松龙是连续使用，使用时间较长、剂量大，可能会显著改善KD患儿体内炎症状态，缩短炎症持续时间，继而减少CAA形成[8]，但其中包括2篇非RCT文献，结论可能不可靠。

本Meta分析显示，标准治疗方案+糖皮质激素可显著降低CAA的发生率，但研究间存在显著的异质性，结论不可靠，进一步分析异质性产生的原因。结果显示，非RCT和样本量<100的文献，可显著降低CAA的发生率，考虑与非RCT研究可能存在一定的选择偏倚，样本量较小的文献可能降低了检验效能有关，因此结论不可靠。RCT和样本量>100文献的Meta分析结果提示，标准治疗方案+糖皮质激素未能显著降低CAA的发生率。

尽管标准治疗方案可使CAA发生率降至5%[3]，但日本KD流行病学调查显示，有超过15%患儿在急性期发展仍可发展为CAA[18]。CAA高发生率的主要原因为对IVIG治疗无反应。即使采用大剂量IVIG，仍有15%～20% KD患儿对IVIG初始治疗无反应，需要IVIG再治疗[19]。本Meta分析纳入5篇文献评估糖皮质激素对IVIG再治疗率的影响，结果显示标准治疗方案+糖皮质激素可显著降低IVIG的再治疗率。提示对IVIG初始治疗无反应的患儿可能从标准治疗方案+糖皮质激素方案中获益。

本研究的不足之处和局限性：①纳入的RCT文献仅4/7篇，纳入文献的总体质量较低；②纳入文献选取KD患儿标准不同，2篇文献[9，10]纳入高危KD患儿，其他文献未详细描述；③CAA诊断标准采用不同的方法，2篇文献[10，13]采用Z评分评估，可能影响研究结果的可靠性。

结论：现有证据提示，标准治疗方案+糖皮质激素未能显著降低CAA的发生率，可减少IVIG再治疗率和发热天数。明确结论需大样本RCT研究进一步探讨；本Meta分析有必要在今后收集更多RCT文献做进一步更新。

[1]Kato H, Ichinose E, Yoshioka F, et al. Fate of coronary aneurysms in Kawasaki disease: serial coronary angiography and long-term follow-up study. Am J Cardiol, 1982, 49(7):1758-1766

[2]Suzuki A, Kamiya T, Kuwahara N, et al. Coronary arterial lesions of Kawasaki disease: cardiac catheterization findings of 1100 cases. Pediatr Cardiol, 1986,7(1):3-9

[3]Durongpisitkul K, Soongswang J, Laohaprasitiporn D, et al. Immunoglobulin failure and retreatment in Kawasaki disease. Pediatr Cardiol, 2003, 24(2):145-148

[4]Hideaki S. Long-term outcome of Kawasaki disease. Circulation, 2008, 118 (25):2763-2772

[5]Wooditch AC, Stephen C. Effect of initial corticosteroid therapy on coronary artery aneurysm formation in Kawasaki disease: a meta-analysis of 862 Children. Pediatrics, 2005, 116(4)：989-995

[6]Athappan G, Gale S,Ponniah T. Corticosteroid therapy for primary treatment of Kawasaki disease - weight of evidence: a meta-analysis and systematic review of the literature. Cardiovasc J Afr, 2009, 20(4):233-236

[7]Shinohara M, Sone K, Tomomasa T, et al. Corticosteroids in the treatment of the acute phase of Kawasaki disease. J Pediatr, 1999, 135(4):465-469

[8]Inoue Y, Okada Y, Shinohara M, et al. A multicenter prospective randomized trial of corticosteroids in primary therapy for Kawasaki disease: clinical course and coronary artery outcome. J Pediatr, 2006,149(3):336-341

[9]Kobayashi T, Inoue Y, Otani T，et al.Risk stratification in the decision to include prednisolone with intravenous immunoglobulin in primary therapy of Kawasaki disease. Pediatr Infect Dis J, 2009, 28(6):498-502

[10]Okada K, Hara J, Maki I, et al. Pulse methylprednisolone with gammaglobulin as an initial treatment for acute Kawasaki disease. Eur J Pediatr, 2009, 168(2):181-185

[11]Okada Y, Shinohara M, Kobayashi T, et al. Effect of corticosteroids in addition to intravenous gamma globulin therapy on serum cytokine levels in the acute phase of Kawasaki disease in children. J Pediatr, 2003, 143(3):363-367

[12]Sundel RP, Baker AL, Fulton DR, et al. Corticosteroids in the initial treatment of Kawasaki disease: report of a randomized trial. J Pediatr, 2003, 142(6):611-616

[13]Newburger JW, Sleeper LA, McCrindle BW, et al. Randomized trial of pulse corticosteroid therapy for primary treatment of Kawasaki disease. N Engl J Med, 2007, 356(7):663-675

[14]Research Committee on Kawasaki Disease. Report of subcommittee on standardization of diagnostic criteria and reporting of coronary artery lesions in Kawasaki disease. Tokyo: Ministry of Health and Welfare, 1984

[15]Zhan SY(詹思延). 第一讲：如何报告系统综述和Meta分析——国际报告规范QUOROM和MOOSE解读.Chin J Evid Based Pediatr(中国循证儿科杂志),2010 ,5 (1): 60-63

[16]Taubert KA, Shulman ST. Kawasaki disease. Am Fam Phys,1999: 59

[17]陈树宝，主编. 小儿心脏病学进展. 北京：科学出版社，2005.530-541

[18]Yanagawa H, Nakamura Y, Yashiro M, et al. Incidence survey of Kawasaki disease in 1997 and 1998 in Japan. Pediatrics, 2001, 107(3):33

[19]Newburger JW, Takahashi M, Gerber MA, et al. A statement for health professionals from the Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis and Kawasaki disease, Council on Cardiovascular Disease in the Young, American Heart Association. Circulation, 110(17):2747-2771