常用止血药物的合理应用

陈勤奋　李　佩　陈　字

中图分类号：R973.1；R969.3

文献标识码：C

文章编号：1006-1533(2009)09-0394-03

出血性疾病是由于先天性或获得性止血机制(包括血管、血小板数量和质量、凝血因子)异常引起的自发性或创伤后出血不止的一类疾病。出血是许多疾病的临床表现。多数出血应先采用压迫、缝合、结扎或电凝等措施进行止血，无效时可考虑给予止血药。正常的止血机制有赖于血管壁、血小板、凝血系统、抗凝系统、纤维蛋白溶解(纤溶)系统和血液流变学等结构与功能的完整性以及它们之间的生理性调节和平衡。临床应用的止血药物，或是通过收缩小动脉和毛细血管，或增强血小板功能，或加速、加强血液凝固过程，或抑制血块溶解过程来达到止血的目的。止血异常是复杂的综合因素造成的，出血性疾病的发病机理在不同情况下有不同的因素，各种因素之间也有相互的影响。因此，必须根据不同的病因选择相应的止血药物方能奏效。滥用止血药或凝血药不仅是浪费，有时还会在原有疾病的基础上造成血栓形成或加重出血现象，引起不良反应。

《2009年止血药和血凝酶产品及市场研究咨询报告》显示，我国止血药市场，近十几年内临床应用最为普及的是以蛇毒为主要成份的生化类止血药，其中以“立芷雪”(rep-tilase)为代表的血凝酶类药物占有最大份额。国内常用的止血药约有20多种，按其作用机制可分为：1)促进凝血系统功能的止血药。常用的有蛇毒血凝酶、维生素K和止血敏等。2)凝血因子制剂。常用的有冻干人凝血因子Ⅷ、凝血酶原复合物、凝血酶和冻干人纤维蛋白原等。3)抑制纤维蛋白溶解系统的止血药(也称抗纤溶剂)。常用的有氨甲苯酸、氨甲环酸、抑肽酶和氨基己酸等。4)作用于血管的止血药。常用的有安络血和垂体后叶素等。5)局部止血药。如氧化纤维素、吸收性明胶海绵和醛基纤维素等，仅用于外伤或手术后渗血的局部止血。

1促进凝血系统功能的止血药

能促进肝脏合成凝血酶原和其它凝血因子，或提高它们的活性，或能促进凝血因子从贮存部位释放，进而加速血液凝固，主要用于手术前、后的预防出血和止血。

1.1蛇毒血凝酶

巴曲酶(batroxobin)是世界卫生组织对毒蛇bothrops(枪蝰、大具窍蝮蛇、矛头蛇)毒液中所含纤维蛋白原促凝蛋白酶所给予的命名。其中立芷雪是从大具窍蝮蛇的毒液中分离、精制得到的一种巴曲酶类止血药，含有类凝血酶和类凝血活酶这两种类酶。类凝血酶作用能促进出血部位的血小板聚集，释放一系列凝血因子，包括血小板因子-3(PF3)，促进纤维蛋白原降解，生成纤维蛋白单体，进而耦联聚合成难溶性纤维蛋白，促进出血部位的血栓形成和止血；类凝血活酶作用由释放的PF3引起，凝血酶原被激活后，可加速凝血酶的生成，促进凝血过程。立芷雪可用于治疗和防治多种原因的出血，特别是应用传统止血药无效的出血患者。但是DIC导致的出血和有血栓或栓塞史的患者、妊娠初3个月妇女不应使用。缺乏血小板或凝血因子(如纤维蛋白原等)的出血患者宜在补充所缺成分的基础上应用。原发纤溶亢进的出血患者宜配合应用抗纤溶药物；新生儿的出血宜配合应用维生素K。

1.2维生素K(vitamin K)

是参与肝脏内合成凝血酶原及凝血因子的重要物质，主要用于治疗因患有梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻或长期应用广谱抗生素致使肠道菌群失调、或口服抗凝药引起凝血因子活性显著降低、或新生儿肠道无菌等导致的维生素K缺乏而引发的出血倾向。维生素K包括VitK₁、VitK₂、VitK₃和VitK₄，其中VitK₁，可肌肉或静脉注射；VitK₂可口服或肌注；VitK₃和VitK₄只能口服。必须注意，VitK₁迅速静注可出现面部潮红、出汗、胸闷等，甚至可致血压剧降而死亡。新生儿应用VitK₁后可能出现高胆红素血症、黄疸和溶血性贫血。对红细胞中缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的特异质患者，VitK₂、VitK₃VitK₄可诱发溶血性贫血。

1.3酚磺乙胺(etamsvlatum)

又称止血敏、止血定，是一种止血迅速且作用持久的促进血液凝固药物，可通过促使血小板数目增加、增强血小板的功能而有效地缩短凝血时间，同时还可增强毛细血管的抵抗力、降低毛细血管的通透性，主要用于预防手术前、后出血，以及治疗各种血管因素导致的出血症状，如血小板减少性紫癜、鼻出血、眼底出血、脑出血及其它因血管脆弱而引发的出血。但要注意的是，有血栓形成史者慎用。此外，不要在使用前应用高分子量的血浆扩充剂，也不要与氨基己酸混合注射。

1.4二乙酰氨乙酸乙二胺(ethylenediamine diaceturate)

又称新凝灵，能抑制纤溶酶原激活物，使纤溶酶原不能激活为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，也能促进血小板释放活性物质，增强血小板的聚集性和黏附性，缩短凝血时问，还能增强毛细血管抵抗力，降低毛细血管的通透性，从而产生止血作用。二乙酰氨乙酸乙二胺可用于预防和治疗各种原因出血，对手术渗血、外科出血、呼吸道出血、五官出血、妇科出血、痔疮出血、泌尿道出血、癌出血、消化道出血和颅脑出血等均有较好疗效。但如肝功能严重损害或血小板数量极低，则止血效果较差。

1.5醋酸去氨加压素(desmopressin acetate)

又称弥凝，按0.3μg／kg方案静脉或皮下注射，可使血浆内凝血因子Ⅷ的活性增加2-4倍，也可增加血中血管性血友病抗原因子(vWF：Ag)，同时释出组织型纤溶酶原激活因子(t-PA)，主要用于轻、中度甲型血友病、血管性血友病(ⅡB型除外)及其它出血性疾病。由于醋酸去氨加压素有抗利尿作用(也用于治疗中枢性尿崩症)，因此可能发生体液潴留和低钠血症，治疗时应限制饮水，以免产生脑水肿。

2凝血因子制剂

这些制剂含有各种凝血因子，常作为替代和补充疗法，防治因凝血因子不足所致的出血。

2.1人凝血因子Ⅷ(humsn antihaemophillc globulin)

自健康人新鲜血浆分离、提纯后经冻干制成，主要成分为凝血因子Ⅷ，另含有少量的纤维蛋白原和血管性血友病因子(vWF)。人凝血因子Ⅷ主要用于预防和控制因凝血因子Ⅷ缺乏或因患获得性因子Ⅷ抑制物增多症而导致的出血，所需剂量按下列公式计算：所需因子Ⅷ单位(IU)=0.5×体重(kg)×所需增加的因子Ⅷ(正常的％)。人凝血因子Ⅷ对其它凝血因子缺乏疾病，如乙型血友病和血管性血

友病无效。

2.2凝血酶原复合物(prothrombin complex)

含凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和X，主要用于血浆凝血酶原时间延长的手术、急、慢性肝病及维生素K缺乏者。除肝病出血患者外，应在用药前确诊患者是缺乏凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ或X者方可对症施药。对甲型和丙型血友病(分别缺乏因子Ⅶ和因子Ⅺ)无效。

2.3凝血酶(thrombin)

从牛血或猪血浆中提取凝血酶原，然后经激活、精制得到的凝血酶无菌冻干品，能使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，外用于创口局部，也可口服或局部灌注用于消化道止血。止血作用快，局部止血时，1～2 min即可使出血停止。凝血酶主要用于结扎止血困难的小血管、毛细血管以及实质性脏器出血，包括脏器表面的渗血、上消化道出血、各种手术中的小血管出血。必须注意严禁注射，否则会导致血栓形成甚至因此危及生命。

2.4人纤维蛋白原(cryodesiccant human fibrinozen)

又称纤维蛋白原或因子I，可增加纤维蛋白原浓度，在凝血酶作用下转变为不溶性纤维蛋白而止血，主要用于先天性纤维蛋白原缺乏症、先天性纤维蛋白原异常或功能不全、继发性纤维蛋白原缺乏以及大型手术、外伤或内脏出血、产后出血引起的纤维蛋白原缺乏和DIC继发性纤溶引起的出血。须注意的是，静脉或动脉血栓、血栓性静脉炎或无尿症者应慎用或禁用。此外，输注速度快或剂量大可发生血管内凝血。

2.5重组因子Ⅶ激活物(recombinant activated factorⅦ)

又称诺其或rFⅦa，能直接作用于出血处，与局部组织因子(TF)结合形成rFⅦa-TF复合物，进一步激活凝血共同通路上的因子X和内源通路上的因子Ⅸ，增加局部凝血酶的产生，同时还能通过不同机制增加血小板功能。重组因子Ⅶ激活物主要用于止血困难、因子Ⅶ缺乏和手术出血过多患者。很少发生高凝和血栓事件，但价格昂贵。

3抑制纤维蛋白溶解系统的止血药

这类药物抑制纤溶酶原各种激活因子，使纤溶酶原不能转变为纤溶酶，或直接抑制纤维蛋白溶解，达到止血作用，主要用于手术创伤、体外循环、肝脏疾病或肿瘤等引起的纤溶亢进或原发性纤溶活性过强所引起的出血。

3.1氨甲苯酸(aminomethylbenzoic acid)

又称止血芳酸或PAMBA，具有抗纤维蛋白溶解作用。口服易吸收，静脉注射毒性低，不易形成血栓，主要用于纤溶过程亢进所致的出血。对一般慢性渗血效果较显著，但对癌症出血以及创伤出血无止血作用。必须注意，氨甲苯酸对有血栓形成倾向或有血栓栓塞病史者禁用或慎用。此外，用量过大也可促进血栓形成。

3.2氨甲环酸(tranexamic acid)

又称止血环酸或凝血酸，能与纤溶酶和纤溶酶原上的纤维蛋白亲和部位中的赖氨酸强烈吸附，阻止纤维蛋白溶解酶的形成，阻抑纤溶酶、纤溶酶原与纤维蛋白结合，从而强烈抑制纤维蛋白的分解，达到止血作用。氨甲环酸还可抑制引起血管渗透性增强、变态反应即炎症病变的激肽及其它活性肽的产生。氨甲环酸主要用于纤溶亢进所致的外科手术出血和妇产科手术出血。由于药物能透过胎盘及血脑屏障，并在关节液、滑膜及前列腺、肾组织中浓度较高，故适用于中枢神经系统出血。同样，由于有血栓形成趋向，禁用于尿道手术；肾功能不全者慎用。氨甲环酸对癌症出血以及大量创伤出血无止血作用。

3.3抑肽酶(apmtinin)

又称抑胰肽酶，是一种广谱蛋白酶抑制剂，通过抑制纤溶酶活性、活化的凝血因子Ⅻ、Ⅺ、Ⅸ和Ⅶ活性以及抑制纤溶酶原和凝血酶原的激活，达到止血目的，是心脏搭桥手术常用的止血药。由于最新的研究显示，抑肽酶可诱发肾衰竭、心肌梗死、心力衰竭和脑卒中，美国食品和药品管理局已建议减少使用。

3.4氨基己酸(aminocaproic acid)

又称6-氨基己酸。在一般剂量时，通过与纤溶酶原与纤维蛋白的竞争结合，降低纤溶酶原的活化而达到抑制纤维蛋白溶解的目的，高浓度时还有直接抑制纤溶酶的作用。适用于各种疾病引起的原发性或继发性纤溶所致的出血，以及溶栓剂过量引起的出血。由于在人体内排泄较快，且止血效果弱、持续时间短，毒性反应又较多，故现临床上已较少使用。

4作用于血管的止血药

这类药直接作用于血管平滑肌，增强小动脉、小静脉和毛细血管收缩力，降低毛细血管通透性，从而产生止血效果，主要用于毛细血管出血。

4.1卡巴克络(carbazochrome)

又称安特诺新或安络血(adrenobazone)，可降低毛细血管的通透性并缩短凝血时间，主要用于治疗小血管破裂出血、咯血、鼻出血和视网膜出血等。另外，对痔疮引起的出血、产后出血和女性经血量过多等也有很好的止血作用。

4.2垂体后叶素(pjtuitrin)

又称垂体素、必妥生或催生针，是一种缩血管作用较强的止血药，可直接作用于血管平滑肌，收缩毛细血管、小动脉、小静脉，减少内脏血流量，促进血管破损处的血凝过程并形成凝块，从而起到止血作用。垂体后叶素在临床上主要用于治疗肺血管破裂所致的咯血、门静脉高压引起的消化道出血等急症，还可用于治疗产后出血、产后子宫复旧不全、不完全流产等引起的出血。由于具有较强的缩血管作用，慎用于高血压、冠心病、肺心病及癫痫患者。

5止血药的合理应用

临床上需要用止血药进行治疗的患者主要集中在手术室及部分内科科室，而不合理使用止血药的情况并不鲜见。例如，VitK的过量使用、抗纤溶药物如氨甲环酸的误用和滥用、用纱布浸泡止血敏和氨甲苯酸后填塞压迫子宫来处理产后大出血以及作用于止血相同环节的药物重复使用等。VitK适用于维生素K缺乏引发的出血；抗纤溶药物对一般慢性渗血效果较好，对严重大出血、癌症出血及创伤出血效果较差，且不适用于非纤维蛋白溶解引起的出血性疾病，如脑内动脉出血等。没有适应证或者过量使用抗纤溶药物，反而易造成不利结果，促成高凝状态而带来危险后果。值得注意的是，肾功能不全、泌尿科手术后出现血尿及有血栓形成倾向的患者应禁用或慎用此类药物。产后大出血有多种原因，包括子宫收缩乏力、胎盘滞留或剥离不全以及产道损伤等，应对症治疗，用纱布填塞官腔本身是一种止血方法，但止血敏和氨甲苯酸需通过注射给药发挥作用，用浸泡药物的纱布是否效果更好，尚无报道。

一些作者研究了围手术期患者的止凝血状态的变化，发现创伤后机体处于高凝状态，有发生血栓性疾病的可能；从麻醉诱导到皮肤切开期间凝血功能开始增强，且在整个手术期间继续增强，脑膜切除术患者的这种变化比脊柱手术患者更加明显。妇科肿瘤患者术前即存在凝血功能亢进和纤溶系统功能紊乱，处于血栓前状态，术后凝血和纤溶系统指标持续维持在较高的水平，若发生局部浸润、淋巴结或远处脏器转移时，极易发生血栓形成。

Mangano等报道了一个多中心研究的结果：在成人心脏病患者因sT段抬高性心肌梗死行血管再通手术治疗中，他们比较了抑酞酶(1 295例)、6-氨基己酸(883例)、氨甲环酸(822例)和不使用药物(1374例)作为对照的结果，发现使用抑酞酶患者发生心肌梗死、心衰、需透析治疗的肾功能衰竭、中风和脑病的危险明显增加；使用6-氨基己酸和氨甲环酸患者发生这些事件的危险也有增加。李保国等回顾总结了45例住院期间发生的脑梗死病例，发现多具有脑梗死易患因素并因医疗处理及医疗操作不当所致，其中应用止血药物不当也是一个重要因素。

可见，我们在选用止血药时，应根据患者的不同凝血状态情况，按照合理用药的安全、有效、经济与适当这4个基本原则，首先应明确诊断，消除病因。对于术后出血，应排除手术止血不彻底的因素。需要药物治疗时，应根据药物的药理性质和止血的作用机理，严格掌握适应证，合理使用止血药。