糖尿病治疗药研发新进展

黄胜炎

中图分类号：R979.9文献标识码：A文章编号：1006—1533(2009)08-0376-04

据预测，全球糖尿病患者将从2006年的2.46亿例增至2025年的3.8亿例。世界卫生组织预测，至2030年，发展中国家的2型糖尿病患者数可能占全球的76％(见表1)。此种发展趋势主要是发展中国家城市化进程迅速，许多人的生活方式逐渐接近发达国家，他们罹患糖尿病与生活方式的改变密切相关。

近年，国外批准上市治疗糖尿病的二肽基肽酶-4(DDP－Ⅳ)抑制药类新药有磷酸西他利停(sitagliptin phos—phate)和维达利停(vildagliptln)等。开发的新剂型主要有口服复方制剂和预填充笔形注射器。2009年5月，美国FDA批准原催乳激素抑制药、多巴胺拮抗药溴隐亭用于治疗2型糖尿病。

1片剂

1.1维达利停片

诺华公司的Galvus，一日1次治疗2型糖尿病。本品是迄今唯一适应证面广且可与其它治疗糖尿病药合用的药物。剂量规格：维达利停50 ms／片，100 mg／片。

维达利停通过新型的作用机制发挥作用：靶向造成2型糖尿病患者血糖浓度升高的胰岛功能障碍。胰岛功能障碍与抗胰岛素作用是造成2型糖尿病的主要因素。维达利停能降低高血糖而不增加体重且低血糖发生率低，这两种不良反应是服用磺酰脲类药和噻唑烷二酮类药最常发生的。

维达利停与最常使用的口服糖尿病药合用治疗各种2型糖尿病时可显著降血糖，包括各族群、老人和未控制血糖浓度的患者。

1.2溴隐亭片

维洛科学(VeroScience)公司与s2治疗公司合作开发的Cyeloset，用于治疗2型糖尿病，这是此类药物中的第一个由美国FDA批准上市的。单独使用Cycloset或辅以磺酰脲、二甲双胍加磺酰脲，均可改善对患者的血糖控制。

Cydoset是美国FDA颁布“糖尿病治疗药需研究显示不增加心血管疾病危险”新准则后首个获准上市的药品。以溴隐亭对3 000例52 wk双盲安全性研究显示，与安慰剂相比不加重心肌梗死、休克、因不稳定心绞痛住院、充血性心力衰竭和再次血管手术等心血管疾病。

对新诊断的2型糖尿病或不能以目前已上市药物控制血糖的患者，Cyclosa提供了治疗糖尿病的一条崭新途径。此外，2型糖尿病是心血管疾病高危人群，故本品显示不增加诸如心脏病发作等心血管疾病危险尤为引人注目。

Cycloset代表了治疗2型糖尿病的新途径，对糖尿病患者来说是首个靶向人体多巴胺(神经系统内神经元或神经细胞的化学递质)活性的药物。多巴胺激动剂溴隐亭增加多巴胺活性。然而，Cycloset在人体内改善血糖控制的特异机制尚不清楚。溴隐亭治疗糖尿病的研发是基于临床前研究显示在代谢疾病状态时大脑多巴胺活性低，在2型糖尿病患者体内发现这些因素主要是诸如胰岛素抵抗性(人体丧失胰岛素降血糖作用的能力)等多种代谢功能障碍。而且，以多巴胺激动剂溴隐亭治疗糖尿病的动物试验显示，本品作用于中枢神经系统能启动“重新设定”和改善对外周代谢的控制。

临床前研究表明，增加多巴胺活性可改善糖尿病症状，白天增加多巴胺能活性也是重要的。对糖尿病动物研究显示，在白天特定的时间增加多巴胺能活性，在生理学上是改善糖尿病代谢障碍最有效的“重新设定”生物时钟的神经化学作用。Cycbset一日1次早上用药，口服后不久可产生单一短脉冲式多巴胺激动活性。溴隐亭上午改善膳食后的血糖而不增加血浆胰岛素浓度，在药物已基本从血液循环中清除后的许多小时还显示对2型糖尿病餐后(如午餐和晚餐)血糖控制的有效作用。Cycloset对3000例1年的安全性研究显示，治疗2型糖尿病每日剂量可达4.8 mg。

2口服复方片

2.1复方盐酸吡格列酮／盐酸二甲双胍控释片

武田药品工业株式会社的ACTOplus met XR，用于治疗2型糖尿病。本品是首个和迄今唯一获准上市含控释盐酸二甲双胍固定剂量的口服抗糖尿病药复方制剂，一日1次服药方便，有助于更好地控制血糖。剂量规格：盐酸吡格列酮／盐酸二甲双胍15 mg／1 000 nag，30 rag／1 000 mg／片。

ACTOplus met XR由盐酸二甲双胍控释片心和盐酸吡格列酮速释包衣层组成。盐酸二甲双胍片心是采用供一日1次口服的单室渗透泵(SCOT)专利技术制成的控释制剂。该片表面与其它薄膜包衣片相似，但其由渗透性药物内芯和含盐酸吡格列酮的半渗透性包衣膜组成。膜上有两个激光打的释药孔，一面1个，盐酸二甲双胍呈零级释药。

新制剂含有两种广泛使用的药品盐酸毗格列酮和盐酸二甲双胍。盐酸吡格列酮直接靶向作用于胰岛素耐受性(人体不能有效利用胰岛素)。盐酸二甲双胍通过减少肝产生的葡萄糖量来发挥作用。此两种药结合使用有助于更好地控制2型糖尿病患者的血糖。

2.2复方瑞拉格脲(replagllnide)／盐酸二甲双胍片

诺和诺德(Novo Nordisk)公司的PrandiMet，用于治疗2型糖尿病。剂量规格：瑞拉格脲／盐酸二甲双胍1 mg／500mg，2 mg／500 mg／片。

PrandiMet是首个和迄今唯一速效促分泌药瑞拉格脲与胰岛素敏感药盐酸二甲双胍的固定剂量制剂。本品已被证明可降低不能采用美格利脲(meglitinide)和(或)二甲双胍很好地控制高血糖2型糖尿病成人患者的血糖。美国FDA批准PrandiMet是基于瑞拉格脲／盐酸二甲双胍1 m／500 mg，2mg／500 mg与相应剂量的瑞拉格脲和盐酸二甲双胍单一药物制剂合用呈相近的生物等效性数据。

临床研究证明，PrandiMet可安全、有效地降低血红蛋白A₁₀。浓度。本品提供了两药在1片中方便服药的制剂。瑞拉格脲刺激餐后胰腺分泌胰岛素，从而降低餐后2小时血糖(PPG)；二甲双胍减少由肝产生的血糖量，从而降低空腹血糖(FPG)，改善人体对胰岛素的自然反应。本品不可用于治疗1型糖尿病或糖尿病酮酸中毒。

由于二甲双胍积蓄可造成乳酸酸中毒，增加脓毒病、脱水、过量摄入酒精、肝损伤、肾损伤和充血性心力衰竭的危险。症状表现为不适、肌痛、呼吸抑制、嗜睡增加和非特异性腹部不适。实验室检查出现pH值降低和血中乳酸盐增加。若疑有酸中毒，应停用PrandiMet，并立即住院治疗。

2.3复方磷酸西他利停／二甲双胍片

默克公司的Janumet，用于治疗2型糖尿病。本品为控制血糖新作用机制的DDP一Ⅳ抑制药中迄今首个和唯一的复方制剂。片剂剂量规格：西他利停／二甲双胍50 mg／500 mg，50mg／1 000 mg／片。

Janumet获准辅以控制饮食和适量运动治疗单一使用

二甲双胍或西他利停不能有效降低血糖或已合用此两药的2型糖尿病患者。本品不可用于1型糖尿病或糖尿病患者的酮酸中毒。

美国FDA批准Janumet是基于西他利停片与二甲双胍片两种片剂合用的临床数据。一项临床生物等效性研究显示，Janumet与西他利停片加二甲双胍片合用等效。

一项对701例轻至中度HbA₁₀升高(平均基础值为8.0％)且已不能用二甲双胍控制的患者24 wk随机、双盲、安慰剂对照研究表明，服用Janumet患者(n=453)较单独服用二甲双胍组(n=224)显著降低HbAI。(P<0.001)。在此研究中，Janumet组患者达到美国糖尿病协会的HbAl，<7％目标的例数(213／453，47％)是单独服用二甲双胍组(41／224，18％)的2倍以上(P<0.001)。

Janumet结合了两种临床已证实可显著控制血糖的药物：常用的有效降血糖药二甲双胍和单一用药就可显著降低HbAlc的西他利停。Janumet与二甲双胍相同，一日2次进餐时服用。鉴于二甲双胍的说明书，Janumet的说明书注有警惕乳酸酸中毒(罕见，但严重)的警示框。

用Janumet治疗的患者较服用二甲双胍者体重减轻，但不造成低血糖、水肿和胃肠道不适等不良反应，优于二甲双胍单独用药。

3预填充笔形注射器

3.1依西那肽(exenatide)注射剂

阿米林(Amylin)公司与礼来公司联合开发的Byetta，辅助治疗用二甲双胍和磺酰脲类药物不能控制血糖的2型糖尿病患者。本品为首个称作肠促胰岛素模拟剂(ineretinmimeties)的新一类治疗2型糖尿病的药品，呈现了许多像人肠促胰岛素胰高血糖素样肽－1(GLP－1)相似的作用：进食引起GLP－1分泌，后者对调节血糖的胃、肝、胰和脑等器官产生多种作用。

肠促胰岛素模拟剂的作用类于肠促胰岛素，这些作用包括分泌胰岛素，抑制胰高血糖素，降低营养成分和食物的吸收率。

本品通过降低餐后和空腹血糖浓度，从而更好地长期控制血糖。通过多种机制发挥作用，包括仅在血糖浓度较高时才刺激胰岛素分泌，恢复胰腺丧失产生胰岛素细胞2型糖尿病患者的胰岛素1期反应。在临床研究中，本品还能降低大多数患者的体重。

本品除了作为辅助治疗药品外，美国FDA正在批准其常规单独用药治疗2型糖尿病。Byetta制成固定剂量的预填充笔形注射器(每剂5或10ug)，早餐和晚餐前皮下注射。

3.2醋酸普兰林肽注射剂

阿米林(Amylin)制药公司的SymlinPen 60和Syrnlin－Pen 120，用于进餐时的血糖控制。本品向患者提供了方便和准确剂量的用药器具。采用进餐胰岛素的糖尿病患者，添加醋酸普兰林肽可增强对血糖的控制。

SymlinPen 60的特点是每剂可释出15、30、45或60ug的固定剂量药物。SymlinPen 120的特点是每剂可释出60或120ug的固定剂量药物。两种笔形注射器在首次使用后均可在不超过30℃的室温储藏。

醋酸普兰林肽不可单独与基础胰岛素(非进餐胰岛素)合用。

醋酸普兰林肽是首个和迄今唯一用于糖尿病患者与进餐胰岛素合用的小分子肽激素，是生成胰岛素相同细胞胰腺B细胞产生的人小分子肽激素。使用胰岛素的2型糖尿病患者和胰腺细胞损伤或遭破坏的1型糖尿病患者餐后分泌胰岛素减少，使用醋酸普兰林肽可控制餐后血糖。

本品并不适用于所有糖尿病患者，当其与胰岛素合用时会增加胰岛索引起的严重低血糖，尤其在1型糖尿病患者中。醋酸普兰林肽注射后3 h内可出现该药引起的严重低血糖。醋酸普兰林肽与胰岛素合用时最常见的其它不良反应是恶心等胃肠道不适。

4新药展望

2009年5月，美国在研的糖尿病治疗药共183个，其中溴隐亭片已获准治疗2型糖尿病，已递交上市申请11个(见表2)，完成Ⅲ期临床研究2个(见表3)。

未来有可能销售额逾10亿美元的药品有阿洛利停、利拉鲁肽和依西那肽长效注射剂等(见表4)。

4.1阿洛利停(alogliptin)

武田制药公司开发的阿洛利停，是一日1次口服治疗糖尿病的高度选择性DDP一Ⅳ抑制剂，2007年11月向美国FDA递交了上市申请。2008年，美国FDA制订了“糖尿病治疗药需研究显示不增加心血管疾病危险”指导方针。虽阿洛利停申请在先，但美国FDA还是会采用新方针来评估该药。武田制药公司还在欧洲递交了阿洛利停和复方阿洛利停／吡格列酮制剂的上市申请。

阿洛利停在全世界220个研究中心对2 000多例患者进行6项Ⅲ期临床研究中，一日1次口服，辅以控制饮食和运动，与磺酰脲、二甲双胍、噻唑烷二酮或胰岛素联合用药显示安全、有效。在研究中，阿洛利停在统计学上显著降低血红蛋白A₁₀。

4.2利拉鲁肽(liraglutide)

丹麦诺和诺德公司的Victoza是依西那肽类新药，可降低早期2型糖尿病患者的血糖和体重。美国FDA虽然尚未批准本品上市，但最终很可能批准。利拉鲁肽需一日1次注射给药，依西那太尽管正在开发一周1次给药，但目前还需一日2次。

利拉鲁肽和依西那太是称作肠促胰岛素模拟剂的新一类治疗2型糖尿病的药品。利拉鲁肽在新近完成的两项对2132例患者的临床研究结果喜人，在统计学上显著有效。目前，利拉鲁肽已向美国FDA递交了上市申请，预计2009年可在欧美上市。据预测，本品上市后有可能成为年销售额为23.5亿美元的畅销药物。

4.3依西那肽长效注射剂

阿米林制药公司与礼来公司联合开发的一周1次长效注射剂Byetta LAR已向美国FDA递交了上市申请。2009年3月底，阿米林制药公司宣布，依西那肽长效注射剂无增加心血管发病的危险。