他汀类药物与血管内皮功能的改善

廖伯寿

[摘要]为了讨论他汀类药物对血管内皮功能的影响，笔者引用近年来文献中的基础研究报道，发现他汀类药物在调脂的同时，还能够改善血管内皮的功能。

[关键词]他汀类药物；血管内皮功能；冠心病

[中图分类号]R972[文献标识码]C[文章编号]1674-4721 c2009)05(b)-156-02

他汀类药物，主要用于高胆固醇血症患者的调脂治疗。许多临床试验证实，调脂治疗可以延缓动脉粥样硬化fAS)的发展，而且在短时间出现显著的临床效果，并远早于冠状动脉的病理学改变之前。因此，推测他汀类药物进行调脂治疗对改善血管内皮的功能有益处。

1血管内皮的生物学特点

1.1生理功能

血管内皮覆有一层上皮细胞，是血管平滑肌与循环血液的屏障。1980年Furchgott等发现内皮细胞释放血管内皮舒张因子(EORF)以来，血管内皮功能与心脑血管疾病的关系越来越受到关注，血管内皮有许多重要的生理功能，如：释放生物性因子调节血管的舒张与收缩；防止血小板黏附和血栓形成；防止炎性细胞的浸润和有害物质的透入等。这些作用对冠状动脉事件的发生和发展有重要意义。

1.2释放血管舒张作用的生物性因子物质

1.2.1血管内皮舒张因子(EORF)生理因素(如脉压和血流切应力变化)作用或体内产生的某些物质(如乙酰胆碱，5-羟色胺，缓激肽，三磷酸腺苷，二磷酸腺苷，凝血酶，P物质等)都可以刺激血管内皮释放EORF。另外，收缩血管的物质，如：儿茶酚胺类，也可以刺激内皮释放EORF，而产生血管扩张的作用。EORF还具有抗血小板黏附和聚集的功能，能抑制白细胞黏附，浸润，抑制血管平滑肌细胞的增殖，维持其正常的有丝分裂。

1.2.2前列环素(PGI₂PGI是冠状动脉等多数血管的扩张剂。血流切应力变化和缺氧可直接引起内皮释放PGl₂。局部或循环激素等通过受体作用，刺激内皮释放PGl₂。PGI₂还可以通过抑制血小板的黏附和聚集，抑制血小板释放的可引起血管收缩的血栓素A₂的作用。

1.3释放收缩血管作用的生物活性物质

有内皮素(ErI)，血管紧张素Ⅱ(AnglI)，血栓素A2(TXA₂)。ET在生理状态下，血浆浓度极低，降解较慢，有利于维持血管的紧张状态。ET是一种内源性长效强烈的血管收缩剂，冠状动脉对ET最为敏感。目前，已知有一些因素可刺激ET的产生，如：缺氧、缺血、各类炎性介质等等。而一氧化氮。亚硫酸盐类则可抑制ET的产生。在生理或病理情况下，血管内皮释放的收缩因子和扩张因子这类作用相反的活性因子相互平衡，决定了血管舒张或收缩状态。

2血管内皮功能与冠状动脉疾病

有研究表明，血管内皮功能失调是AS病理过程中的一个早期改变，高胆固醇血症在AS斑块形成之前，即可出现内皮功能失调。Hamon等认为，冠状动脉急性缺血与冠状动脉狭窄程度相关性差，与血管内皮功能失调关系密切。

血管内皮功能失调主要是血管内皮依赖性舒张障碍。内皮依赖性舒张是指内皮细胞在药物(如乙酸胆碱)或生理因素(如性充血)的刺激作用下释放内皮舒张因子，它依赖于结构完整和功能正常的血管内皮。非内皮依赖性舒张，是指硝酸甘油等直接释放出一氧化氮，引起血管的舒张。

内皮功能失调常伴有内皮损伤。反映内皮损伤的方法较多。其中，一项重要指标是循环内皮细胞计数(CEC)，在病理性情况下CEC数量可发生明显变化，反映内皮损伤情况。有研究发现。冠心病合并其他危险因素，如心力衰竭时，CEC明显升高，说明内皮损伤严重，内皮受损反过来可以加重病情。

氧化LDL、前炎症细胞因子及感染，能促发内皮的氧化和炎症。氧化LDL可影响单核细胞分化增殖，并促使单核巨噬细胞分泌产生一些生物活性分子，以及某些蛋白酶等，进一步放大包括单核细胞浸润和促进巨噬细胞增殖在内的炎性反应。另外，炎症和感染可影响血管内皮的依赖性舒张。

内皮功能失调常伴有内皮损伤。反映内皮损伤的方法较多。内皮损伤可表达细胞表面黏附分子和内皮白细胞黏附分子，促使白细胞黏附到内皮。血液中的单核细胞向内皮吸附，进入内皮间隙。成为含有大量脂质的巨噬细胞，被认为是AS形成的重要因素。

AS患者伴有内皮功能失调。内皮功能正常的冠状动脉对苯肾上腺素的收缩血管有拮抗作用。狭窄的静脉对同等剂量的苯肾上脉表现不出拮抗作用。乙酰胆碱使内皮作用失调的冠状动脉内皮依赖性扩血管作用消失。Cox等研究表明，内皮功能失调的冠状动脉对血流增加及切应力变化引发的扩血管作用的反应缺乏。

综上所述。在治疗心脑血管疾病时，研究治疗药物对内皮功能的影响是十分必要的。

3他汀类药物与内皮功能的改善。

过去医学界认为，降低血液中的总胆固醇和三酰甘油，可以减少冠心病的发生率。但是研究的结果是总死亡率并没有下降，这样就引起使用降脂药物治疗的必要性和安全性的争论。1979年。在研究胆固醇的合成过程中，发现了胆固醇合成酶抑制剂。由此开发了他汀类药物。1987年第一个他汀类药物问世。1994年，著名的“4S”试验对受试冠心病患者4 444例，随机分为对照组和辛伐他汀治疗组，研究结果发现，冠状动脉性死亡率下降42％，冠脉事件下降34％，卒中下降28％。证实了冠心病二级预防的安全性和有效性。他汀类药物是胆固醇血症患者进行治疗的首选药物。近年来的研究表明，他汀类药物在调脂治疗后，急性冠状动脉事件明显减少，不仅仅与调脂作用有关，而且与改善内皮功能等作用有关。Treasure等用冠状动脉造影的方法，发现经他汀类药物调脂治疗后。冠状动脉内皮的依赖性舒张有明显改善。DriscoU等佣冠状动脉内直接输注乙酰胆碱的方法，发现辛伐他汀调脂治疗后，一氧化氮介导性血管舒张明显增强。李江等采用无创性超声技术，证实了辛伐他汀调脂治疗3个月后，高血流量介导性的动脉舒张明显改善。这些研究结果均证实了他汀类药物不仅可以调整血脂，还可以改善血管内皮功能。李江等的研究结果表明，调脂治疗后内皮功能的改善程度与血浆总胆固醇(TC)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)的降低程度呈负相关，而与TC，LDL-e的基础值无关。因此，对于临或轻度的高胆固醇血症患者进行积极的调脂，将有助于改善内皮功能，对防止或延缓AS的发生、发展有重要的临床意义。另外，还有大量的研究表明，他汀类药物既有显著的调脂作用和明显的改善血管内皮功能，还有防止血小板血栓形成，和稳定AS斑块等作用。