他巴唑致粒细胞缺乏症５例临床分析

刘付贞　陈文璞

【摘要】 目的 探讨他巴唑引起的急性粒细胞缺乏症的有效治疗措施。方法 回顾性分析5例他巴唑引起的急性粒细胞缺乏症患者临床资料。结果 4例在服药后2个月内发生粒缺，1例在2年后发生。临床表现均为突发高热、咽痛。所有患者停用他巴唑，选用广谱抗生素、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、糖皮质激素等综合治疗，4例治愈,1例死亡。结论 他巴唑治疗过程中应高度警惕并发急性粒细胞缺乏症之可能。早期应用广谱抗生素抗感染，迅速提升白细胞，合理应用糖皮质激素，积极治疗甲亢等综合治疗措施具有较好疗效。

【关键词】 甲状腺机能亢进症；他巴唑；粒细胞缺乏症

粒细胞缺乏症(粒缺)是Graves病（GD）患者应用他巴唑治疗中最严重的不良反应，如处理不当，易危及生命。本文就我院近3年来收治的5例他巴唑治疗GD患者导致的粒缺临床特点进行分析，以提高临床医生对本病的认识。

1 临床资料

1.1 一般资料 5例均为急诊入院患者；女4例，男1例；年龄22~45岁，平均年龄33岁；甲亢病史4周~3年，发现粒缺时间：4例为治疗后4~8周，服用他巴唑30 mg/d，1例为不规则治疗2年，服用他巴唑5 mg/d。

1.2 临床表现 5例患者均以发热、咽喉部疼痛而就诊，伴心悸、乏力。体温>39℃,最高达42℃，心率116~160次/min，5例患者均有扁桃体化脓。其中1例合并肺脓肿，1例合并重度肝损害。甲状腺Ⅰ度肿大2例，Ⅱ度肿大3例，良性突眼3例，无恶性突眼。

1.3 实验室检查 在他巴唑治疗前，5例患者血白细胞及中性粒细胞数均在正常范围；4例血清游离甲状腺素(FT4)和游离三碘甲腺原氨酸(FT3)均不同程度升高，1例血清游离甲状腺素(FT4)和游离三碘甲腺原氨酸(FT3)正常，高敏促甲状腺素(sTSH)均降低。入院时查白细胞总数为(0.7~1.5)×10⁹/L，中性粒细胞数为(0.00~0.45)×10⁹/Ｌ，其中4例患者接受了骨髓穿刺检查，全部表现为粒系显著减少，红系及巨核系正常。血培养：1例培养出铜绿假单胞菌，4例无菌落生长。

1.4 治疗 入院后即实行保护性隔离，紫外线消毒病房，加强口腔护理和外阴清洁。应用强有力的广普抗生素抗感染，其中4例使用头孢哌酮舒巴坦(4~6) g/d联合甲硝唑0.4 g/d，1例使用泰能1.5 g/d联合丁胺卡那0.4 g/d联合甲硝唑0.4 g/d，连续使用7~14 d。应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF) 提高白细胞，惠尔血150~300 μg/d皮下注射，连续使用4~11 d。停用他巴唑，对甲亢症状明显者使用口服心得安控制心率，静滴氢化可的松100~200 mg/d连续3~5 d，同时加强支持治疗。

2 结果

经上述综合治疗，4例患者抢救成功。在7~11 d白细胞及中性粒细胞恢复正常，在7~14 d内体温恢复正常。1例因严重感染出现重度肝损害死亡。在病情稳定后2例患者接受了131I治疗，1例患者行手术治疗，1例改服丙基硫氧嘧啶，随访2年血白细胞及中性粒细胞数均在正常范围。

3 讨论

到目前为止，我国抗甲亢治疗仍以抗甲状腺药物（他巴唑）治疗为主，而粒细胞缺乏是他巴唑罕见而最严重的不良反应，文献报道其发生率为0.1%~0.3%，大多数发生在治疗的2周~2个月内，个别也有发生在治疗1年后［1］。在临床上，白细胞计数少于2.0×10⁹/Ｌ,中性粒细胞绝对计数等于或小于0.5×10⁹/Ｌ称为粒细胞缺乏症［2］。一旦出现粒细胞缺乏症,极易引起感染、败血症、脓毒血症，诱发甲亢危象，若诊治不及时或治疗不当，常可危及生命，是GD致死的主要原因之一。Pearce等［3］在英国统计调查1981-2003年的523万例GD病患者使用抗甲状腺药物治疗患者中，部分患者出现死亡，其死亡原因49%是由粒细胞减少、缺乏所致。由于此症发生率很低,发生突然，临床上极易误诊为急性咽炎、急性扁桃体炎、肺炎、泌尿道感染等，要达到早期诊断，必须告知所有药物治疗的患者，一旦出现发热或咽痛，需立即检查白细胞计数。一旦粒细胞计数小于1.0×10⁹/L，立即停止用药；如果粒细胞计数在(1.0~1.5)×10⁹/L，必须密切监测粒细胞计数。本文5例均以发热、咽痛为首发症状，4例误诊为急性咽炎3~5 d、1例误诊为肺炎7 d，均为急诊入院。4例发生在用药2~8周内，1例发生在用药1年后，经抢救治疗，4例患者抢救成功，1例因严重感染出现重度肝损害死亡。

粒细胞缺乏症一旦诊断应立即停用他巴唑，给予保护性隔离，紫外线消毒病房，加强口腔、会阴部护理，避免发生医源性感染。同时，进行综合性治疗。首先抗生素治疗，在尚未获得细菌培养结果之前，应迅速给予强有力的广普抗生素治疗，覆盖革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌，如第三代头孢菌素类、喹诺酮类及亚胺培南西司他丁(泰能)等,或联合一种特异性的定向抗生素，如万古霉素、甲硝唑或林可霉素，以后根椐血、尿、大便、痰、分泌物等细菌培养和药物敏感试验结果再调整用药。其致病菌以革兰氏阴性杆菌多见，其次为革兰氏阳性球菌，其中铜绿假单胞菌感染后果最为严重。在应用广谱抗生素时易发生二重感染，需注意口腔、痰、尿和粪便真菌检查。若合并霉菌感染，应加用大扶康并监测肝、肾功能变化。本文4例使用头孢哌酮舒巴坦联合甲硝唑治疗，1例重症患者直接使用泰能治疗，后因并发真菌感染加用大扶康抗真菌。4例感染得到控制，1例因感染未控制出现重度肝损害死亡。

在应用抗生素的同时积极促粒细胞增生，造血生长因子，如惠尔血等重组人粒系集落刺激因子治疗粒细胞缺乏症疗效明确。它作用于造血干细胞［4］，促使粒细胞增生、分化和成熟，刺激幼稚粒细胞向中性粒细胞分化，动员骨髓中成熟中性粒细胞的释放，可使中性粒细胞迅速增多，并增强粒细胞趋化、吞噬和杀菌能力，常用剂量为每天2~5 μg /kg，皮下注射，大大缩短骨髓的康复和粒细胞恢复时间。过去粒细胞缺乏症的死亡率在50%左右，自从应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)后，死亡率下降到5%以下［3］。本文5例均应用惠尔血150~300μｇ/d皮下注射，连续使用4~11 d，4例白细胞及中性粒细胞恢复正常。结果表明：基因重组人粒细胞集落刺激因子能有效地促进粒细胞生成，对粒细胞缺乏症有良好疗效。

除了积极控制感染和升白细胞治疗外，还要注重甲亢的治疗，甲亢患者伴有高热、感染时，往往加重甲亢病情，并可能诱发甲亢危象。糖皮质激素及β受体阻滞剂，认为对甲亢起到病因治疗作用。近年来有观点认为Graves病是一种自身免疫性疾病，甲亢只是其中的一种临床表现［5］，应用糖皮质激素可抑制自身免疫反应，可能对Graves病病因起到治疗作用，糖皮质激素在足量广谱抗生素基础上短期应用，不仅在下丘脑、垂体、甲状腺轴多个环节抑制甲状腺功能，还可以抑制外周组织T₄向T₃转化，激素还可减轻免疫反应物对粒细胞系祖细胞的抑制和减轻中毒症状，提高机体对有害物质刺激的耐受性。β受体阻滞剂可控制心率，降低心肌代谢率，可以抑制外周组织T₄向T₃转化，从而发挥抗甲状腺作用。本文5例患者均在抗感染和积极升白细胞的同时，加用糖皮质激素及心得安治疗。

从本文治疗中我们体会到，控制感染、积极升白细胞以及积极治疗甲亢，是治愈此类患者的成功保证。

参 考 文 献

［1］ 戴为信.抗甲状腺药物治疗.中国临床医生,2005,33(10):8-10.

［2］ 叶任高.内科学.人民卫生版社,2004:593.

［3］ Pearce SH.Sponlaneous reporting of adverse reactions to carbimazole and propylthiouracil in the UK.Clin Endocrind (oxf),2004,61(5):589-594.

［4］ 张树平，李立宏.药源性粒细胞减少症与粒细胞缺乏症研究现状.河北北方学院学报(医学版),2005,22(6):80-82.

［5］ 邱明才.甲状腺功能亢进症治疗的反思.中华医学杂志,2002,82(3):148-149.