抗生素８０年

张功耀　蔡如鹏

人类寿命的增加，约有10岁得益于抗生素的广泛使用；今天抗生素的开发已近枯竭，而已经严重依赖于抗生素的人类，比任何时候都更迫切地需要新型抗生素

1941年2月，伦敦拉德克利夫医院。48岁的警察艾伯特•亚历山大因伤口化脓感染，正濒临死亡边缘。

亚历山大是因为刮脸不慎划破皮肤，引发细菌感染的。在那个年代，由于缺乏特效药，感染就意味着死亡。尽管医院使用了当时最好的抗菌药——磺胺，但亚历山大的病情仍不断恶化。无奈之下，医生摘除了他的一个眼球引流脓肿，希望能控制病情，结果反而是肺部也开始出现感染。

看着病菌一步一步吞噬亚历山大的肌体，无计可施的医生决定，用牛津大学病理学系刚刚送来的一种仍在实验中的药物试一试。这是一种看上去有点像玉米淀粉的黄色粉末，溶解后，每隔3小时给感染者注射一次。

几次注射后，奇迹出现了——亚历山大的炎症开始减退，体温也恢复了正常，他甚至可以坐起来进食。

但一茶匙的药很快就用完了，亚历山大的病情再次恶化。由于仍处于实验阶段，牛津大学也没有更多的药物。为了能继续治疗，医生甚至把亚历山大的尿液收集起来，从中提取残留的药物，以挽救他的生命。

亚历山大终究没有逃脱病菌的魔爪，不久就离开了人世。但这种神奇的黄色粉末却给医生们留下了深刻的印象——它是一种杀灭细菌的强有力的武器。

这种新药就是青霉素。

艰难的无抗生素时代

远在公元前1550年的古埃及，就有医生用猪油调蜂蜜来敷贴，然后用麻布包扎因外伤感染而发炎红肿的暑疖、疔疮和无名肿毒。最近，有人对古埃及人发明的这个方法进行了药理学考据，证实了它的有效性和安全性。其机理来自两个方面。一是蜂蜜具有困住细菌并从细菌身体中吸收水分，最后导致细菌因干渴而死的作用；二是蜂蜜中含有一种抑菌霉，具有抑制细菌繁殖甚至消灭细菌的功能。但是，古埃及人只是这么做，并不知道这么做的医学意义在于抑菌。

得出许多疾病是由于微生物感染而引起的这个认识，是微生物学的奠基人巴斯德的功劳。可以感染人体引起人类疾病的微生物有五类：细菌(如大肠杆菌)、病毒(如冠状病毒)、真菌(如扁平苔藓)、原生生物(如疟原虫)、蠕虫(沙虫)。其中，能够被抗生素有效杀灭的是细菌。

著名的美国科学史家乔治•萨顿在他的《科学史导论》中发表评论说：“战争是外科之母。”战争需要外科，可是外科的安全又由什么来保证呢？

19世纪60年代，一位名叫辛普森的外科及妇产科医生发出感慨说：“躺在任何一家医院手术台上的病人，都要比滑铁卢战场上的士兵具有更多的死亡机会。”中国古代典籍《汉书•外戚传》有“妇人免乳大故，十死一生”的说法。到了公元5世纪，还有描述妇女生产时“下地坐草，法如就死也”(陈延之《小品方》)的恐怖记载。可见，当时，因为外科手术和生产而引起的死亡率是何等的高。

值得指出的是，因为外科和生产而引起的死亡，都是在外科手术或生产之后发生的。在19世纪60年代，外科手术之后的死亡率在40%～60%之间。可见，外科要成功、妇女生产孩子以后还要平安，须待医学科学取得新的进步。

1867年英格兰外科医生李斯特首创石炭酸(化学名为“苯酚”)消毒法，改变了手术前景，使原来手术后感染的死亡率由60%下降到了15%。如果先在妇女生产的房间喷洒石炭酸，也可以大大提高妇女生产以后的存活率。

但是，石炭酸消毒法有一个缺点，它只能进行表面消毒，不能进行体内深层次的“杀毒”(灭菌)。梅毒感染曾经是一种流行性的性病，对于这种深层次的细菌感染，用石炭酸进行表面消毒是无效的。巴斯德学说指出的细菌感染，绝大部分属于细菌进入人体深层次以后出现的感染。

伟大的发明

如何才能在人体内杀灭这些细菌，同时又做到对人体无害呢？

1910年，德国医生埃尔利希在经历605个化合物配方实验的失败以后，在第606个配方实验中取得了成功，它就是现在还在用的阿斯凡纳明，代号“埃尔利希606”。它既能杀死侵入人体内的梅毒细菌，又不伤害宿主。这个药物的问世，开创了化学药物疗法的新纪元。1940年，埃尔利希的这个伟大发明被搬上银幕，片名叫“埃尔利希医生的魔弹”。以后的抗生素(不属于化学药物疗法)都是按照“埃尔利希魔弹”已经达到的安全性目标来开发的。

1932年，德国化学工业巨头克拉尔合成了一种鲜艳的橙色染料。同年，细菌学家兼药物学家多马克尝试着用这种染料来杀灭链球菌，首先在老鼠身上实验成功，同样能够满足“埃尔利希魔弹”那样的要求。就在这个时候，多马克6岁的女儿被刺绣针扎了一下，发生了链球菌感染并扩散到了淋巴结，引起了严重的败血症。当时的医生主张截肢，甚至说，即使截肢也不能保证保全性命。多马克冒险给女儿注射了这种药，取得了成功。这就是可以使生产妇女免受产褥期败血症威胁的百浪多息。它的问世，标志着抗生素时代的开始。多马克因此获得了1939年的诺贝尔奖。

接下来最著名的就是青霉素。它开始于英国科学家弗莱明在1922年的一个伟大发现。在这一年，弗莱明从人体鼻腔分泌物中观察到一种酶，即“溶菌酶”，具有抵抗微生物的能力。一种微生物能够抑制另一种微生物生长的这种现象，微生物学中就叫做“抗生现象”。6年以后的1928年，弗莱明又发现一种抗生现象，那就是青霉素的抗生作用。次年，他发表了题为《论青霉菌培养物的抗菌作用》的论文，这一年被视为“抗生素元年”。

但是，青霉素极不稳定，提纯很困难。直到1941年，一个受希特勒排挤的犹太裔德国人钱恩(这位科学家与爱因斯坦有着相似的命运，居然连长相也与爱因斯坦相似)，逃离德国到了英国，与来自澳大利亚、在牛津大学做访问学者的弗洛里合作，成功分离出了青霉素。可是，虽然分离成功，英国却没有能力支持生产这种药品。

1944年，在美国洛克菲勒基金会提供5000美元的资助下，青霉素终于首次在美国生产出来了。很快，它被投入第二次世界大战的战地救护，拯救了许多濒临死亡的盟军将士的生命。就连患了肺炎的英国首相丘吉尔，也是靠它才得以恢复健康。

青霉素的成功轰动了全世界，人们把它同原子弹、雷达并列为二次大战中的三大发明。不同的是，原子弹和雷达是用于战争，而青霉素则是用于挽救生命。1945年，弗莱明、弗洛里和钱恩，因发明青霉素而共同分获了诺贝尔医学或生理学奖。

“淘菌时代”

青霉素进入临床后，虽然治愈了多种细菌性传染病，但对结核病却束手无策。

在20世纪40年代以前，结核病被称为“白死病”。人们把它与中世纪的“黑死病”(鼠疫)相提并论，因为在19世纪的欧洲，它是引起死亡最多的一种疾病。在很多文学作品中，结核病患者苍白的脸色和带血的手绢，甚至成为那个时期人物的典型特征。

青霉素成功后，人们迫切地期待能再找到一种同样强大的抗菌药，帮助人类战胜结核病。完成这一使命的是土壤微生物学家瓦瑟曼。

瓦瑟曼出生于乌克兰，1913年移民到美国，在加利福尼亚大学获得生物化学博士。他对土壤中一类叫放线菌的微生物非常感兴趣。

放线菌产生抗生素的能力很强，据说1932年瓦瑟曼就曾观察到这一现象，但他当时并没有在意。直到1939年，瓦瑟曼注意到医学界正大力寻找各种抗菌药，才改变研究方向，集中力量从放线菌中探索杀灭细菌的物质。

瓦瑟曼抛弃了传统的靠碰巧来分离抗生素的方法，开始通过筛选成千上万的微生物来有意识、有目的地寻找抗生素。

从1939年到1943年，瓦瑟曼从土壤中共分离出1万株放线菌，发现其中有10株能够产生对病原细菌有抑制作用的抗生素。然而，由于大部分放线菌毒性太大而无法应用于临床。

转机出现在1943年。这一年，瓦瑟曼终于分离出一株灰色的放线菌，它产生的抗生素不仅能杀死结核杆菌，对人体也没有毒性。瓦瑟曼把这种抗生素命名为链霉素，并发表了研究报告。

这一发现，很快就被默克公司获悉了。在这家美国最大的制药企业支持下，1947年初链霉素就投入了市场。

链霉素虽然不是第一个问世的抗生素，但引起的轰动一点不亚于青霉素——因为它征服的是“白死病”。 链霉素的发明使得美国1904年以前10万肺结核患者死亡188人的比率下降到1953年每10万患者死亡4人。1952年，瓦克斯曼因发明链霉素而获得诺贝尔医学或生理学奖。

瓦瑟曼的成功不仅挽救了许多结核病患者的生命，更重要的是，为其他科学家指明了寻找抗生素的方向——土壤放线菌。迄今为止，大多数临床应用的抗生素都来源于这类微生物。

此后，开发抗菌药的微生物学家纷纷来到污水沟旁、垃圾堆上、沃野之中“淘金”——采集样本、筛选菌种，揭开了大规模筛选抗生素的时代。

金霉素(1947)、氯霉素(1948)、土霉素(1950)、制霉菌素(1950)、红霉素(1952)、卡那霉素(1958)等都是在这期间发现的。这一时期，抗生素研究也进入了有目的、有计划、系统化的阶段，还建立了大规模的抗菌素制药工业。

从1910年埃尔利希发明阿斯凡纳明算起，到2005年，抗生素家族成员已经增加到133个，它们都为人类征服疾病做出了巨大的贡献。统计资料显示，今天人类的寿命较上世纪初增加了近20岁之多，其中约有10岁得益于抗生素的广泛使用。

抗生素枯竭？

进入20世纪60年代后，人们从自然界中寻找新的抗生素的速度明显放慢，取而代之的是半合成抗生素的出现。1958年，希恩合成了6-氨基青霉烷酸，开辟了生产半合成青霉素的道路。

20世纪50年代至70年代，是抗生素开发的黄金时期。新上市的抗生素逐年增多，1971年至1975年达到顶峰，5年间共有52种新抗生素问世。但从上世纪80年代开始，每年新上市的抗生素逐年递减。1996年至2000年的5年中，只开发出6种新抗生素。进入新世纪后，这一趋势变得更加明显。2003年全球仅一个新产品——达托霉素上市，而2004年竟是空白。

造成这种局面的一个原因是，现在抗生素的开发正变得越来越难。在过去的80年里，科学家已经发现了20多类抗生素，几乎把所有能够找到的微生物都翻了个遍。

另一个原因则是，新抗生素的开发速度远远跟不上细菌耐药发生的步伐，导致研制的利润大不如前，制药公司缺乏热情。在最初上市的20年，青霉素的疗效无与伦比，给当时的制药公司带来了大量的利润。但今天一种新型抗生素问世，甚至不到几个月，就会出现耐药细菌。

2000年，辉瑞公司的利奈唑烷获准上市，曾在医学界引起轰动。因为它是世界第一个人工合成的恶唑烷酮类抗生素，被寄予厚望。但仅仅不到1年，就出现了肠球菌对利奈唑烷耐药的报道，迫使人们不得不寻找新的抗生素来替代其进行治疗，而一个新抗生素从研发到上市至少需10年，投资10亿美元左右。

如今，一些大型制药公司纷纷把研发重点，转向利润更丰厚的抗癌药物和艾滋病药物上，并不热衷开发新型抗生素——与此同时，已经严重依赖于抗生素的人类，现在比任何时候都更迫切地需要新型抗生素。

非议

根据美国疾病控制中心提供的数据，美国国内2008年发生的因使用抗生素而送往急救的人数达142505人，占美国全国全部急救人数的19%。其中，78%属于抗生素过敏。但是，没有报道因使用抗生素而死亡的病例。

据印度新德里的MeDiCaLGeeK公司主办的《V版》网2008年8月发表的英文稿《认识抗生素的副作用》，印度也有超过7%的患者因药物反应需要急救。其中，16%属于使用抗生素引起的药物反应。这个数字比美国低，但情形依然是严重的。根据印度的报道，抗生素引起的药物反应主要有五个方面的表现：过敏、心律失常、内分泌紊乱、药物干扰和皮肤出现红疹。其反应类型可以分为四种：一是直接的过敏反应；二是细胞毒素反应；三是迟滞机体免疫反应；四是间接细胞反应。

美国的劳伦斯•威尔森医生2008年10月发表网络文章为抗生素列举了10大“罪状”：

1.增加患癌症的风险。

2.过敏反应。

3.解构肠内有益菌丛，破坏肠内“生态”。

4.增加微生物的耐药性。

5.迟滞免疫功能。

6.假丝酵母菌(如念珠菌)过分增多并引起对肠子更有害的感染。

7.引起慢性疲劳综合症。

8.由于抗生素虽然没有直接伤害人体，但它解构了体内的有益细菌，降低了肠胃功能，妨碍了矿物质的吸收，而使患者沦为营养不良。

9.疗效虚假。有些疾病不使用抗生素也能好。

10.成本太高。

劳伦斯•威尔森并不否认抗生素在治病救人中的独特作用和崇高地位。抗生素之所以出现那么多的问题，比率又那么大，悉归于抗生素的滥用。劳伦斯•威尔森引述2000年前后的一个抽样统计数据说，全美每周产科医生和妇科医生开出的含抗生素的处方2645000个，内科医生每周开出含抗生素的药方1416000。仅此两类医生每年开出的含抗生素药方就高达211172000个。拿这个数字去除每年因使用抗生素而需要急救的总人次数，则使用抗生素出现需要急救的概率是0.67‰。这个比率并不高。很明显，问题出在滥用。如果降低抗生素的使用率，因滥用抗生素而需要急救的人次数就要大大降低。

“超越”抗生素

1994年，美国两位营养医学医生Keith Sehnert和Lendon Smith出版了一本著作“Beyond Antibiotics: 50 (Or So) Ways to Boost Immunity and Avoid Antibiotics”，在全世界引起了相当大的反响。中国台湾的原水文化出版社出版了它的中文版。译作者把正标题翻译成“破解抗生素迷思”，副标题翻译成了“50个不用抗生素的免疫力提升法”。这个翻译容易给人一个错误印象，似乎人们此前在用抗生素提升免疫力。其实，原书名的“提升免疫力”和“避免使用抗生素”是各自独立的。

这本书是针对滥用抗生素而写的。作者建议通过一些营养医学手段来替代抗生素的治病作用。对于作者的这个设想(仅仅是设想)，医学界存在不同的看法。反对的评论认为，滥用抗生素与人体免疫力下降的关系并不明显，试图通过营养医学途径来重新提升人体免疫力，这个想法的前提并不充分。况且，没有证据可以证明营养医学方法可以杀灭那些导致人类疾病的细菌。赞成的评论认为，许多现代医学使用抗生素的场合，使用传统的营养医学方法也能解决问题。这种评论明显缺乏足够的科学依据，来证明医学营养学方法的确可以征服病菌。

不过，不管赞成还是反对，我们应该“超越抗生素”，这是得到医学界广泛认同的一个提法。

那么，如何才能超越抗生素呢？

首先是新方法的探索。抗生素被滥用导致的危害已经有目共睹，它如今来到了一个被新方法超越的前夜。到目前为止，试图通过建立杀菌的新方法来替换抗生素的思路有三个：噬菌体杀菌法、细菌素杀菌法和益生菌方法。

其次是减少对抗生素的依赖。现代人免疫力下降的责任不能简单地归结为滥用抗生素。环境状况、生活节奏、生活习惯，都有可能影响了人们的免疫力。因此，改善人居环境，调整生活节奏，培养良好的生活习惯，尤其是饮食习惯，加强身体锻炼，都是超越抗生素的好方法。

第三是通过营养医学方法，提升自身的免疫力。Keith Sehnert和Lendon Smith出版的著作中共介绍了50种方法，都可以参考。对于普通人来说，合理膳食、适量运动、心理调适以及戒烟限酒是普遍被建议的做法。

当然，在新的杀菌方法发明之前，抗生素依然是能够拯救感染者生命的、可被安全使用的重要药物。

(本文作者张功耀为中南大学科学技术与社会发展研究所医学史教授。感谢张大庆和肖永红对本文的帮助)

三种替换抗生素的新方法

.噬菌体杀菌法

噬菌体是一种比细菌结构更简单的病毒，它以吞噬细菌作为自己生存和繁衍的物质基础。而且，正如抗生素具有选择性杀伤细菌一样，噬菌体也具备这样的选择性。如果我们可以找到一些噬菌体，它对人体无害，但又能吞噬那些感染人体的细菌，这种噬菌体就是比抗生素更好的抗菌药。.细菌素杀菌法

细菌素是细菌分泌出来的类蛋白毒素，它可以杀死那些与之相似或同一家族的细菌。而且，不同的细菌素具有不同的潜在医疗价值。已经有比较看好的前景表明，这是最可能率先超越抗生素的方法。

值得指出的一点是，在植物体内，这种细菌素杀毒法还可以通过基因方法进行移植，使得被移植的植物，天然地具有杀菌能力。如果这样的基因工程也能在人体中实现的话，其提升人类免疫力的能力就是营养医学方法望尘莫及的了。.益生菌方法

这种方法的思路是利用一些益生菌，如，俄国细菌学家梅切尼可夫发现的乳酸菌，植入人体，并在人体中自己建立起与其他细菌共生、竞争、禁止殖民占领的关系，这种益生菌可能能够自己生成一些抗生素或细菌素，以阻止有害细菌对人体的伤害。