多西他赛不良反应及分析

史筱倩

[摘要]目的：探讨多西他赛所致不良反应的特点，总结其所致不良反应的临床表现，为临床合理用药，预防不良反应提供参考。方法：对1994－2008年国内报道的多西他赛所致不良反应进行分析。结果：多西他赛的主要不良反应有过敏反应、骨髓抑制、神经毒性、消化系统反应、液体潴留和血管性水肿等。结论：多西他赛最严重的不良反应是过敏性休克、肠黏膜缺血性炎症、重度致死性水肿，使用时应严加防范。

[关键词]多西他赛；不良反应

[中图分类号]R954[文献标识码]B[文章编号]1673－7210(2009)02(c)－090－02

多西他赛，又名多烯紫杉醇，是一种新型植物碱类抗肿瘤药物，是一种半合成抗肿瘤药，其前体从欧洲紫杉的针叶中提取。多西他赛属紫杉烷类药物，它能通过实质上“冻结”细胞内在骨架而抑制肿瘤细胞分化。细胞骨架由微管组成。而微管在细胞周期中会适时发生装配和分拆现象。多西他赛可以促使微管装配并阻止微管分拆，由此抑制肿瘤细胞分化，最终导致肿瘤细胞死亡。

多西他赛注射液是由法国罗纳普朗克·安乐公司于1986年研发成功的一种抗癌新药，1995年4月在墨西哥首先上市，随后在英、美、法、意、德、日等国家上市。我国自2002年起，先后批准江苏恒瑞医药有限公司、齐鲁制药有限公司等6家生产该品。2003年，法国罗纳普朗克·安乐公司向我国出口了多西他赛注射液，商品名“泰索帝”。

多西他赛目前主要用于乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌等多种实体肿瘤，并具有非常好的疗效。与紫杉醇相比，多烯紫杉醇在抗肿瘤方面有独特的优势，多烯紫杉醇的亲和性为紫杉醇的2倍，在体外抗癌活性试验中，多烯紫杉醇活性可达紫杉醇的10倍，除此之外，多烯紫杉醇还具有较好的生物利用度、更高的细胞内浓度、更好的水溶性及优异的抗癌广谱性，多烯紫杉醇与某些抗肿瘤药物联合使用时，还具有协同抗肿瘤作用。多烯紫杉醇是继紫杉醇后又一种新型抗微管药物，与紫杉醇相比多烯紫杉醇从细胞内外流较少且低剂量诱导细胞凋亡效应显著。许多体外和J隘床研究均证实多烯紫杉醇对多种肿瘤细胞有放射增敏作用且不加重正常组织的放射损伤。

多西他赛自批准上市以来，在临床应用越来越广泛。随着应用的日益广泛，不良反应(ADR)的报道也日见增多，并且发生过多起严重不良反应，也有因不良反应致死的报道。为了探究其ADR发生的规律，做好ADR监察防范工作，笔者对1994－2008年中文医药期刊进行了电脑检索，并对文献所报道的多西他赛发生的不良反应报告分析如下。

1资料来源

数据库检索：CHKD期刊全文数据库：关键词：多西他赛；不良反应：过敏性反应、骨髓抑制、神经毒性、消化系统反应、液体潴留和血管性水肿等。文献时限为1994－2008年。共检索关于多西他赛不良反应文献31篇，搜集到的48例病例中致过敏反应10例，致骨髓抑制20例，致神经毒性6例，致液体潴留和血管性水肿5例，重度致死性水肿1例，口腔黏膜炎3例，肠黏膜缺血性炎症(疑似肠梗阻)2例，其中，死亡1例，缓解1例，指甲病变1例。

2多西他赛不良反应的临床表现

2.1过敏反应

常发生在开始滴注几分钟内，轻度反应为皮疹。多发于手、足，严重者可出现胸闷、背痛、呼吸困难、低血压、支气管痉挛、全身红斑等。严重过敏反应一般较少见。

例1，患者，男，64岁，右肺癌术后化疗以“多西他赛(dl)+卡铂(d2)”方案开始首次化疗。用药前12h及6h各给予地塞米松片7.5mg口服，前1h给予苯海拉明片50mg口服，前30 min依次给予甲泼尼龙40mg、西咪替丁0.2g及昂丹司琼8 mg入墨菲滴管静滴。然后给予多西他赛120 mg(66mg/m²)人500ml生理盐水静滴，滴速每分钟60滴。输入约3min后，患者突然出现胸闷、憋气、心悸、出虚汗、全身乏力症状。查体：双肺呼吸音粗，心率110次/min，血压100/60mm Hz，胸背四肢未见皮疹。

例2，患者，女，33岁。乳腺癌术后化疗用多西他赛100 mR，加入到0.9％氯化钠注射液250ml静脉缓慢滴注进行。化疗前12、8h曾口服地塞米松8mg，化疗前30min给予地塞米松5mg、法莫替丁40mg、托烷斯琼5mg静脉推注，苯海拉明40mg肌肉注射。同时予心电监护。患者于输液后30min出现胸闷、气促，全身紫绀，伴大汗，意识不清。查体：体温36℃，血压60/30 mm Hg，HR 119次/min，呼吸23次/min。

例3，患者，女，28岁。胃癌根治术后化疗用多西他赛10mg滴注，化疗前12、8h曾口服地塞米松8mg，化疗前给予地塞米松10mg静脉推注，2min后患者面色苍白，大汗淋漓，呼吸困难，主诉胸闷难受、头昏，查体：血压和脉博无法测出，心率100次/min，全身皮肤潮红，肺遍布湿啰音和哮鸣音。

以上3例患者虽然原发病不同，年龄涉及老中青。且性别不同，以统计发生的过敏反应病例看，情况也如此，使用多西他赛后发生过敏反应没有年龄、性别差别，未发现有何规律性。但也有报道过敏反应的发生及严重程度与患者的体质有一定关系，故用药前应询问有无药物过敏史，是否是过敏体质，对有过敏史的患者应用本药要慎重。化疗前一定要常规预防性使用抗过敏药物，对高敏体质者，可同时加用抗组胺药，如异丙嗪、苯海拉明等。由于严重过敏反应发生快，症状危重，所以用药期间应严密监测各主要功能指标，备好抢救用药，一旦发生则应立即停止给药并积极进行抢救。对发生严重过敏反应者切不可再次使用本药。

2.2对造血系统的影响

骨髓抑制，特别是中性粒细胞减少症是一种剂量限制性毒性，但与紫杉醇不同的是致白细胞的减少呈剂量依赖性而非时间依赖性，且可逆转不蓄积。一般给药后7d达到最低点，12－15d可基本恢复。另外，还有不同程度的血小板减少症及贫血症发生。故在本药治疗期间应严密监测血象，一旦发生严重的骨髓抑制，应及时调整剂量和使用升白细胞药物进行支持治疗，同时积极进行抗感染治疗。

2.3神经毒性

主要表现为肢体麻木，触觉丧失，伴有疼痛性的感觉异常等，大多数患者开始表现在手、脚上，可有典型的手套状和袜状感觉缺失。一般见于用药后24－72h，为剂量累积性毒性。较轻的神经毒性一般不需要药物治疗，可通过按摩肢体来缓解症状；中重度的神经毒性可使用镇静及营养神经药物，同时可考虑减少或停止使用多西他赛。临床研究表明，多西他赛的神经毒性的发生低于紫杉醇，部分患者出现的神经毒性反应可在3个月内自行恢复。

2.4消化系统反应

主要表现为恶心、呕吐、腹泻、口腔黏膜炎、肠黏膜缺血等。对于多西他赛引起的轻重不同的消化系统反应，除常规

应用镇静、止吐药物外，应定期复查肝肾功能、血电解质。做好口腔护理，防止口腔溃疡的发生。

例1，患者，女，72岁，乳腺癌术后转移，右胸腔积液。术后曾用紫杉醇化疗一次，入院后给予多西他赛+卡培他滨方案联合化疗侈西他赛80mg,静滴，第1天，卡培他滨1000mg，口服，2次/日，第1－14天，每3周为一周期，5周期为一疗程)，第一周期化疗进展顺利，胃肠道反应不明显，第二周期化疗第5天出现咽痛，查血象白细胞为8.0×10⁹/L，给予庆大霉素及地塞米松喷于咽部治疗，病情未见缓解，且出现症状加重，次日出现腹痛，腹泻3次，为黄色稀水样便。遂停用卡培他滨化疗。病情加剧，畏寒，发热，体温最高达39.8℃，轻咳，咽痛不能进食，腹泻达8－12次/d，仍为稀水样便。查体见口周疱疹，口腔两侧颊黏膜、舌面及咽部大面积黏膜脱落，溃疡，溃疡面有鲜血渗出，查血象白细胞骤降至0.5×10⁹L，大便常规未见霉菌及脓细胞，考虑为化疗所致口腔溃疡、腹泻、粒细胞减少症、肺部感染。遂给予促进白细胞生成、联合抗感染、口腔给予0.1％呋喃西林+粒一巨细胞集落刺激因子、盐溶液漱口、止泻、抑酸等治疗，病情逐渐缓解。

例2，患者，男，73岁，肺癌化疗用多西他赛60mg(dl，d8)+顺铂20mg(d1－d5)，出院后2d无诱因出现剧烈腹痛，第3天出现大量水样便。查腹软，中腹及下腹部均有压痛。无肌紧张及反跳痛，X线示不全肠梗阻，WBC 0.5×10⁹/L，N 8％，很快出现休克症状，严重代谢性酸中毒，经抢救无效死亡。

例3，患者，男，76岁，肺癌化疗用多西他赛60mg(dl，d8)+顺铂20mg(d1－d5)，准备出院时出现剧烈腹痛，查体同上，WBC 1.5×10⁹/L，N 25％，X线示及外科会诊均认为不全肠梗阻，但因有上一例患者的经验，立即给予升白治疗，同时禁食，保持水电解质平衡，5d后白细胞升高，腹痛缓解，7d后出院。这是两例罕见的多西他赛的不良反应报告，主要还是考虑多西他赛所致的中性粒细胞的急剧下降。才导致急性小肠缺血性炎症，临床表现类似不全肠梗阻。从治疗过程看，快速提升白细胞，保持水电解质平衡是有效的治疗手段，并最终挽救了患者的生命。

2.5液体潴留和血管性水肿

多西他赛所致水肿特点如下：①多见周围性水肿和体重增加，少见体腔积液；②具有可逆性，预后较好；③见于多疗程用药，累积剂量达400－500mg/m²以上，停药后消失；④糖皮质激素可降低水肿发生率或使其缓解。为了预防液体潴留，一般在使用多西他赛前1d开始口服糖皮质激素，如地塞米松8mg，2次/d，连用5d。有报道称液体潴溜综合征没有生命危险，一般是可逆的。但也有多西他赛致重度致死性水肿的报道：患者，男，51岁，贲门癌术后复发2年，共用多西他赛化疗3次，累积剂量为150mg/m²，最后一次化疗用多西他赛40 mg+吉西他滨1.4 g，化疗前1d口服地塞米松8mg，2次/d，共5d。化疗第3天出现下肢轻度水肿。第7天全身水肿并少尿，应用大剂量激素、利尿剂及蛋白疗效差，第11天全身高度水肿，第15天出现心包、胸腔、腹膜腔积液，全消化道黏膜水肿，第50天患者高度水肿，身体衰竭。由于水肿的发生机制尚不明确，目前临床上以预防和对症处理为主，故对本药的此不良反应应引起临床医生的足够重视，并有待于进一步的研究。

2.6皮肤毒性反应

可分为局部损害和全身性损害。局部损害包括静脉炎、疼痛、红斑和继发于药物外渗造成的局部皮肤坏死；全身性损害包括脱发，手、足、脸、胸和臀部皮肤斑丘疹伴脱屑，指、趾甲病变。大部分症状可在下次化疗前恢复，一般不需作特殊处理。一旦发生药物外渗，应积极按化疗药物外渗处理原则处理，避免局部皮肤坏死。

2.7其他

心血管副反应如低血压、心律失常等。对有心脏病基础尤以老年患者需使用多西他赛时应慎重。

3总结

多西他赛作为一种新型抗肿瘤药物，其疗效确切，安全性及耐受性也较好，对其使用中发生的不良反应，应严密监测，同时全面地了解多西他赛的药理作用机理和毒副作用的特点，采取适当的预防、处理措施，充分安全有效地发挥其药学作用。