固体脂质纳米粒给药新载体的研究进展

陈桐楷　李　园　林华庆

（广东药学院，广东省药物新剂型重点实验室，广东,广州，510006）

【摘要】固体脂质纳米粒是近年来很受重视的一种新型药物传递载体，它综合了传统胶体给药系统如乳剂、脂质体及聚合物纳米粒等的优点，具有靶向、控释、提高药物稳定性、毒性小、可大批量生产等特性，可供多途径给药。本文就近年来固体脂质纳米粒的特性、制备方法、药物释放、给药途径以及发展前景作一简要综述。

【关键词】固体脂质纳米粒；载体；给药途径

【中图分类号】R965.1【文献标识码】A【文章编号】1007-8517(2009)02-0007-04

Research advances on Solid lipid nanoparticles as new drug carrier

Chen Tongkai, Li Yuan, Lin Huaqing

（Guangdong Pharmaceutical University, Guangzhou provincial key laboratory of advanced drug delivery, Guangzhou, 510006）А続bstract】In recent years, the SLNshave been reported as potential drug carrier systems. They offer the possibility of controlled drug release and drug targeting and produce protection of incorporated active compounds against degradation, which combine the advantages of other traditional collodial systems(i.e. microemulsions, liposomes and polymeric nanoparticles). SLNs formulations for various application routes have been developed and thoroughly characterized in vitro and in vivo. This paper was focused on characterization of SLNs suspensions, the preparation, application routes and development prospect.ァ綤eywords】Solid lipid nanoparticles(SLNs)； Carrier； Administration routes

固体脂质纳米粒(Solid lipid nanoparticles, SLN)是近年正在发展的一种新型纳米粒给药系统，以固态的天然或合成的类脂如单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、三酰甘油等为载体，将药物包裹于类脂核中经不同方法制成的粒径在50～1000nm之间的固态胶粒给药体系。这种新型给药载体使用无生物毒性的脂质作为基质，同时具备纳米粒的物理稳定性高、可控制药物释放以及良好的靶向性等优势，又兼具了脂质体、乳剂的毒性低、能大规模生产的优点，是一种极有发展前景的新型给药载体。SLN以其独特的优势成为近几年药剂学研究的热点，本文就近年来SLN的特性、制备方法、药物释放、给药途径以及发展前景作一简要综述。

1SLN的特性

1.1促进透皮吸收SLN由耐受性好的辅料组成，由于粒径很小，具有良好的皮肤黏附性，能够在皮肤表面成膜，从而起到封闭作用，减少表皮水分的流失。角质层经水合作用后，可膨胀成多孔状态，易于药物穿透，药物的透皮速率可增加4到5倍。梅之南等^[1]制备雷公藤内酯醇固体脂质纳米粒(TP-SLN)，采用改进的Franz扩散池进行体外渗透实验，结果表明，TP-SLN作为透皮给药，促进透皮吸收，延缓药物的释放，提高药物疗效，降低药物不良反应。

1.2增强药物的稳定性SLN与外水相之间不存在药物分配现象，更好的保护了药物分子，使其不发生降解，显著提高了稳定性。段磊等^[2]以具生物相容性的硬脂酸和棕榈酸作为脂质载体制备维甲酸固体脂质纳米粒(RA-SLN)，并对其药物稳定性进行分析。研究结果表明，所制备的RA-SLN分散液中有效药物含量在15mg•L-1左右，提高了有效药物含量，改善了药物稳定性。

1.3具有缓控释作用SLN中药物的释放会受到制备方法以及脂质材料、表面活性剂的用量、电荷修饰因子等多种因素的影响。韩静等^[3]用熔融-超声法制备了降香挥发油固体脂质纳米粒混悬液，同时研究了该纳米混悬液在不同溶出介质中的体外释放规律，结果表明，在不同的介质中，药物释放符合一级释放方程，且释放完全，降香挥发油固体脂质纳米粒有明显的缓释作用。

1.4具有靶向性靶向制剂可直接作用于病变部位而发挥药效，减少用药剂量，增强药物对靶组织定位的特异性，提高疗效和减少药物的不良反应。何林等^[4]制备的阿克拉霉素A固体脂质纳米粒(ACM-SLN)冻干针剂，用其给小鼠静脉注射后，采用高效液相法测定小鼠血浆和各脏器中的药物浓度，结果表明ACM-SLN具有良好的肝靶向性，SLN可以作为治疗肝脏疾病药物的良好肝靶向载体。

1.5提高难溶性药物的生物利用度许多药物在体外具有良好的药理活性，但应用于人体时却因溶解性差、口服难以吸收等原因而导致生物利用度低，限制了药物的临床应用。使用SLN作为给药载体，可以提高难溶性药物的生物利用度，改善其溶出速度，促进药物的人体吸收。田治科等^[5]采用溶剂扩散法制备西罗莫司固体脂质纳米粒，并将制备的固体脂质纳米粒对正常SD大鼠给药，以口服液为对照，通过测定血药浓度的经时变化，考察固体脂质纳米粒的相对生物利用度。与口服溶液剂相比，西罗莫司固体脂质纳米粒的达峰时间tmax无明显改变，但峰浓度Cmax提高了约1.2倍，相对生物利用度为口服液的139.0％。

2制备方法

2.1乳化蒸发-低温固化法乳化蒸发-低温固化法是国内外研究报道最多的方法，将药物与脂质溶于有机溶剂(如氯仿等)中构成油相，将表面活性剂溶于水中构成水相，在机械搅拌下将油相倾入水相中，形成O/W型乳剂，然后在减压条件下将有机溶剂蒸发，脂质逐渐从水溶液中沉淀，从而得到SLN。西娜等^[6]采用乳化蒸发-低温固化法制备羟基喜树碱的半固体脂质纳米粒(HCPT-SSLN)，用激光粒度仪测定其粒径和ζ电位，考察，SLN混悬液的物理稳定性及体外释药性质，结果表明，制备的HCPT-SSLN包封率高，稳定性好，大小均匀，体外释药具有缓释特点。

2.2薄膜-超声分散法将类脂和药物等溶于适宜的有机溶剂中，减压旋转蒸发除去有机溶剂，形成一层脂质薄膜，加入含有乳化剂的水溶液后，用带有探头的超声仪进行超声分散，即可得到小而均匀的SLN。用该法制备SLN时如超声时间过长，则可能产生金属的污染问题。王婧雯等^[7]采用薄膜超声分散法制备齐墩果酸固体脂质纳米粒，并对其包封率、形态等性质进行研究。制得齐墩果酸固体脂质纳米粒形态均匀圆整、粒径范围为(62.0±10.3) nm，包封率为98.29%，载药量为8.17%。研究表明,选择薄膜超声分散法制备齐墩果酸固体脂质纳米粒方法可行，为开发齐墩果酸新型注射制剂提供了实验依据。

2.3高压乳匀法高压乳匀法又称高压均质法，可以避免对人体有害的有机溶剂，操作简便、易于控制、适于工业化生产，它分为两种方法：热乳匀法和冷乳匀法。

2.3.1热均质法将脂质材料加热至高于脂质熔点10～15℃融化，加入药物，熔融液分散于相同温度的含有表面活性剂的水相中形成初乳，然后通过高压匀质机循环乳化即得。SLN粒径与均质压力和均质次数有关。厉英超等^[8]选择水飞蓟宾(SIL)和汉防己甲素( TET)为模型药物采用高压乳匀法将其分别包载于SLN，并在电镜下观察其形态，用葡聚糖凝胶柱层析法和HPLC测定其包封率和载药量。结果高压乳匀法制备的SIL-SLN呈球状，形态规则，包封率为95.64%，载药量为4.63%；TET-SLN呈片状存在，不规则，粒径较小，包封率为97.82%，载药量为4.76%。

2.3.2冷均质法冷匀质制备同热匀质一样，也须使药物溶解或分散在熔融的脂质中。熔化的样品在干冰或液氮中被快速冷却。冷却速度越快，药物在脂质基质中分散越均匀，含有脂质的固体药物被研磨成微粒，通过球磨或研钵研磨得到的粒子粒径大小在50～100微米范围内。低温增加脂质的脆度，因而颗粒易粉碎。然后将它们和含表面活性剂的冷冻溶液在低于脂质熔点5～10℃下高压匀质。此法适用于对热不稳定的药物和熔点低的脂质，避免匀化过程中药物向水相中流失，但该法所制得的SLN粒径较大，且粒径分布范围较宽。

2.4薄膜接触器法薄膜接触器法是一种新的制备SLN方法，先将脂质加热到其熔点以上，在外界压力作用下通过不同孔径的模孔形成微小的液滴，水相在薄膜舱中循环，将脂质液滴从出孔带出，室温下冷却即可得到SLN。Charcosset等^[9]用此法成功制备了维生素E-SLN，对影响制备因素如水相与油相的温度、油相所受的压力、模孔孔径等进行了研究。制备的维生素E-SLN粒径为175nm，包封率接近100%。此法具有装置简单，粒径可调，载药量高，可大规模生产等优点。

2.5超声-挤压过虑法超声-挤压过虑法是将在超声作用下初步分散的制剂，在高温下挤压通过微孔滤膜的方法，具有操作简单、设备投资少、脂质浓度大、无需有机溶剂等特点，非常适合科研和小型生产性SLN的制备^[10]。王艳芝等^[11]采用此法制备β-榄香烯固体脂质纳米粒，并研究超声强度、超声时间以及制备温度等因素对其平均粒径的影响，结果发现，随着超声时间的延长和超声温度的提高，过滤后SLN的平均粒径呈下降趋势，与其它因素相比，持续超声时间对平均粒径的影响较小。超声强度也可影响制剂的平均粒径，超声强度为200W时所制备的SLNs的平均粒径在122.5nm左右，超声强度增加到400W后，平均粒径降低到110.2 nm，但超声强度增加到600W, SLN的平均粒径与400W的相比没有显著变化。

2.6微乳法微乳法又称乳化-分散法，制备SLN通常先将脂质材料加热熔化，加入药物、乳化剂、辅助乳化剂和温水制成外观透明、热力学稳定的O/W型微乳，然后在搅拌条件下将微乳分散于2～3℃的冷水中，即可得到SLN分散体系。该方法十分简单，不需要特殊设备，但由于脂质粒子的固化过程是稀释过程，使得制备出的分散液的固体含量相对于其他方法要低得多。毛世瑞等^[12]以硬脂酸为油相，卵磷脂为乳化剂，乙醇为助乳化剂，蒸馏水为水相，考察影响微乳法制备SLN的主要工艺因素。研究结果发现，水相温度是影响SLN质量的重要因素。一般来说，高温条件不利于制备SLN，微乳胶粒沉淀速度越快、微乳与冷水的温差越大，SLN粒径越小。微乳各组分的配比、微乳与水相的比例也对SLN的质量有一定的影响。

固体脂质纳米粒的制备方法除了以上几种方法外，还有乳化-溶剂挥发法^[13]、热融-超声法^[14]、溶剂扩散法^[15]、溶剂挥发-超声法^[16]、高剪切乳化超声法等。

3药物释放

3.1SLN的体外释药药物在SLN中的分布主要由药物的性质(熔点、极性等)、脂质材料性质、表面活性剂浓度和工艺参数(制备温度)决定的。分布模式大概有3种^[17]：①固体溶液型，药物以分子形式分散于脂质材料中；②内核-外层型，药物浓集于外层；③内核-外层型，药物浓集于内核。何军等^[18]采用膜滤法和凝胶柱色谱法对不同方法制备的水飞蓟素固体脂质纳米粒的载药形式进行研究。结果发现，采用不同的制备方法以及不同分散溶剂均对纳米粒的载药形式有较大的影响，冷均质法制备的纳米粒药物以包裹或吸附的形式存在，以无水乙醇为分散溶剂时，药物以包裹为主；热均质法主要形成以脂质为核、药物吸附于表面的纳米粒。韩静等^[19]用熔融-超声法制备了降香挥发油固体脂质纳米粒混悬液，并研究了该纳米混悬液在不同溶出介质中的体外释放规律，结果表明在不同的介质中，药物释放符合一级释放方程，且释放完全，降香挥发油固体脂质纳米粒有明显的缓释作用。

3.2SLN的体内过程研究将药物制成SLN给药，由于降低血液中调理素在纳米粒表面的吸附等作用，使单核吞噬系统对纳米粒的吞噬降低，延长药物在循环系统的滞留时间，在血液、心脑等器官的靶向效率高于肝脾等单核细胞丰富的器官。孙洁胤等^[20]研究苦参素SLN的动物体内行为，探讨苦参素SLN作为肝靶向给药系统的可行性。大鼠尾静脉注射苦参素水溶液和苦参素SLN混悬液100 mg•kg-1后，药动学结果显示，体内过程符合二室开放模型，与苦参素水溶液相比，苦参素SLN的t1/2β延长5.5倍，AUC增加了3.9倍。小鼠尾静脉注射苦参素水溶液和苦参素SLN悬液100 mg•kg-1后，体内分布结果显示：苦参素SLN给药后在肝和血中的分布较水溶液有明显提高，30 min时药物在肝中的浓度是水溶液的12倍，相对靶向效率为360%。实验表明，SLN明显改变了苦参素的药动学行为，使消除变慢，生物利用度增加。苦参素SLN具有明显趋肝性，可靶向于肝，延长药物在血和肝中的滞留时间。

4给药途径

4.1经皮给药SLN由耐受性好的辅料组成，由于粒径很小，具有良好的皮肤黏附性，能够在皮肤表面成膜，从而起到封闭作用，减少表皮水分的流失。角质层经水合作用后，可膨胀成多孔状态，易于药物穿透，药物的透皮速率可增加4到5倍^[21]。另外，SLN具有良好的皮肤黏附性，而且黏附性随着粒径的减小而增加，局部应用后纳米粒子在毛细管力作用下相互融合、变形，能在皮肤上形成黏附性的膜，这种膜由连贯性的球体形成并在皮肤表面紧密排列，具有闭塞效应。Wissing等^[22]以不同的类脂材料制备SLN，对药物性质、粒径、脂质类型及其结晶度对闭塞效应的影响进行了全面系统的研究，证实闭塞效应与类脂材料的结晶度密切相关，过冷的熔融物没有闭塞效应。另外，粒径、药物用量、脂质浓度等因素都能影响SLN的闭塞效应的程度。刘卫等^[23]以醋酸曲安奈德(TAA)为模型药物，以三棕榈酸甘油酯为脂质材料制备醋酸曲安奈德固体脂质纳米粒卡波姆凝胶，采用改进的Franz扩散池研究了固体脂质纳米粒卡波姆凝胶的药物经皮渗透性能。经皮渗透实验结果表明，与相同药物浓度的普通卡波姆凝胶比较，固体脂质纳米粒卡波姆凝胶药物经皮渗透速率和药物24 h累积渗透量显著提高，能显著促进药物经皮渗透，有望成为新型经皮给药制剂。

4.2口服给药SLN可以液体形式口服，或制成常用剂型，如片剂、丸剂、胶囊、软胶囊和粉剂等。SLN口服后，利用纳米粒的黏附性可增加载药粒子在药效部位或药物吸收部位的停留时间和接触面积，提高生物利用度，减少不规则吸收。SLN还可代替赋形剂改善药物在胃肠道中的分布，控制药物从脂质基质中的释放，保护多肽类药物免受胃肠道消化酶的降解，并可能通过其他转运途径促进吸收。李厚丽等^[24]采用高温乳化-低温固化法制备檞皮素固体脂质纳米粒，并考察其理化性质及小鼠口服吸收特性。结果表明，檞皮素固体脂质纳米粒的小鼠体内吸收优于懈皮素原料药，该制剂促进了檞皮素的小鼠口服吸收。

4.3注射给药SLN制备成胶体溶液或冻干粉针后静注给药，可达到缓释、延长药物在循环系统或靶部位停留时间等作用。孙世明等^[25]研究注射用阿克拉霉素A固体脂质纳米粒(ACM-SLN)在裸小鼠体内的抗肝癌活性，ACM-SLN对裸小鼠抗肿瘤作用优于阿克拉霉素A。也有研究者用RP-HPLC法测定家兔耳缘静注ACM-SLN冻干针剂和阿克拉霉素A注射剂后不同时间血浆中阿克拉霉素A的浓度。结果表明，ACM-SLN冻干针剂有利于增加药物与肝脏肿瘤组织的接触时间，从而提高阿克拉霉素A的抗肝癌作用^[26]。

4.4肺部给药除胃肠道外，肺腔具有很大的吸收面积，且有丰富的毛细血管，又没有消化酶对药物的破坏，因此是一个很好的给药部位。另外，肺腔本身是一个开放性的器官，与注射剂相比，肺腔给药制剂没有注射剂要求高，成本相对低。目前，有关SLN肺部给药的研究进行较少。SLN水溶液雾化前后粒径分布几乎相同，只观察到很少量粒子聚集，不会对肺部给药产生影响。SLN经喷雾干燥也可制成粉末吸入剂，SLN在肺部有良好的耐受性，可控制药物的释放，并靶向于肺部巨噬细胞，治疗肺部巨噬细胞系统感染。

5结语

固体脂质纳米粒作为给药新载体，与其他胶体给药系统相比，具有以下优点：①控制药物释放和药物靶向；②增加药物的稳定性；③载药量高；④可结合亲脂性及亲水性药物；⑤载体无生物毒性。SLN因其独特而优良的性能成为国内外研究药物载体的热点，在经皮给药方面是一种有吸引力的新型给药系统。如何发展新技术，在保持SLN稳定性的同时，继续减小粒径至一个新的水平，将可能成为今后新的研究目标。随着对SLN脂质材料、释药机制、分子结构和体内药动、药效学等方面研究的逐渐深入，载药SLN技术必将不断完善，将为工业生产和临床应用创造良好的条件。

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(收稿日期：2008.11.10)