阴道给药系统的研究概述

张大富

阴道具有丰富的毛细血管和淋巴管，且没有明确的神经末梢，给药时患者的疼痛刺激小，对于特定的疾病和药物是有效的药物释放部位，这样使其成为一条很有潜力的非侵害性的给药途径，从而发挥药物的局部和全身作用。阴道给药系统可以局部或全身用药；克服了传统给药的首过效应，从而减少给药量，增加低分子量药物的吸收率；同时能适用一些有严重胃肠道反应的药物；可以避免多次给药产生的峰谷现象。在设计阴道制剂时，我们需要考虑文化差异、个人卫生、性别差异、局部刺激以及性行为的影响等；同时也应该注意阴道上皮组织厚度的变化对药物吸收的影响。根据国外的研究结果，本文概述了影响阴道给药的各个因素，为阴道给药系统剂型的研究开发提供参考。

1 影响药物阴道吸收的因素

1．1 生理因素

阴道上皮组织厚度的周期性变化、分泌液的量和组成、pH值、性冲动等都能影响阴道给药系统中药物的释放行为。例如，类固醇的阴道吸收会受到阴道上皮组织的厚度的影响^[1]。雌激素的阴道吸收绝经后的妇女比绝经前的要高^[2]。阴道分泌液的量、黏度和pH值对药物的吸收有着双重的影响。当分泌液的量增加时，水溶性差的药物吸收会增加，然而，过度粘稠的宫颈黏液可能形成药物吸收的屏障，而且过多的分泌液可能会将药物从阴道腔冲走，继而减少药物的吸收。此外，阴道宫颈黏液是一种糖蛋白凝胶，有可能被开发成一种药物生物粘附给药系统^[3]。对于pH值敏感的药物，pH值任何细微的变化都会影响经阴道给药的药物的释放曲线，从而影响药物的吸收。体外研究表明：前列腺素E₂阴道制剂的释放行为主要取决于介质的pH值^[4]。

1．2 药物理化性质 理化性质如分子量、亲脂性、电离性、表面电荷、化学性质都会影响阴道药物的吸收。例如：直链脂肪酸酯的阴道通透性随着链的长度的增加而增加。同样，亲脂性的甾类化合物如黄体酮比亲水性的甾类化合物如氢化可的松的通透性要大^[5]。一般亲脂性的小分子药物比亲脂性或者亲水性的大分子药物的吸收要好。关于聚乙烯醇的阴道吸收的一项研究表明：阴道黏膜允许吸收药物的最大分子量比其他黏膜的要大^[6]。由于阴道分泌液含有丰富的水，故任何经阴道运输的药物必须具有一定程度的水溶性。

1．3 剂型因素 剂型是药物应用的形式，对药效的发挥极为重要。阴道用剂型，根据使用目的不同，制成速效或长效制剂。例如女性生殖器炎性反应的急性发作期需要使用速效剂型；而慢性炎性反应，长效避孕药，提高局部或全身免疫力的抗原、抗体给药，则往往制成长效制剂^[7]。另外，选择合适的剂型还可以降低或消除药物的不良反应，提高药效。

2 阴道酶

阴道的表细胞层和基底细胞层有较强的酶活性。在各种酶中，蛋白酶是肽类和蛋白类药物进入系统循环的主要屏障。阴道上皮细胞中存在许多肽链端解酶和肽链内切酶，它们能消化多肽和蛋白质。在兔的阴道上皮细胞进行的多种脑啡肽的研究表明：至少有氨基肽酶、丙氨酸肽酶、二肽羧肽酶在脑啡肽的代谢中起着至关重要的作用。氨基肽酶存在于兔的鼻腔、直肠和阴道的萃取物中，其中阴道萃取物的酶浓度最高达0．045 U/ml^[8]。通过比较不同物种阴道匀浆中4种不同的氨基肽酶的酶活性(高氨酸氨基肽酶、氨基肽酶A、B、N)，结果鼠、兔、人类的酶活性明显低于羊和豚鼠。因此，鼠和兔是阴道酶活性研究和测定蛋白和肽类药物在阴道降解的理想动物模型。

3 阴道给药体系

溶液剂、栓剂、凝胶剂、泡腾剂、片剂是传统上用作阴道给药的剂型。最近，阴道环也被用来补偿雌激素和避孕。表1列举了几种正在研发的通过阴道给药的药物及其相应评价。Johnson和Masters^[9]在这个领域所开展的一些早期工作显示：阴道组织的药物分布和结合多随给药系统性质的不同而变化。选择什么样的阴道给药系统取决于要求的作用范围。如果要求发挥局部疗效，一般选用半固体或能快速溶化的固体系统；如果要求发挥全身作用，一般优先考虑阴道粘附系统或阴道环。

阴道系统可以借助于器具进行给药，也可设计专门的阴道给药系统。可以设计合适的阴道剂型而产生局部的杀精和抗菌作用，也可以设计能持续释药的阴道剂型而产生全身作用，如避孕药等。目前已开发上市的部分阴道制剂见表2。

4 阴道免疫

近年来，有文献报导了经过各种黏膜途径给药的含DNA疫苗的免疫接种法是成功的^[10]。黏膜的位点代表了病原体进入人体的起始点。许多传统的疫苗采用口服和注射途径给药从而产生全身作用而没有黏膜的局部免疫；而黏膜免疫能产生局部黏膜和全身免疫作用。最近的研究报道称：一种新的HIV-CCR5受体疫苗被研制成功，可用来控制HIV，疫苗的靶点是病毒和CCR5受体，将疫苗通过阴道途径或靶向回肠淋巴结给予雌恒河猴^[11]，能显著地抑制SIV和HIV。在另一项研究中^[12]，带有流感A型病毒的老鼠阴道感染后，会生成黏膜和系统免疫力抗HIV-1型抗原。

最近有人^[13]制备了一种质粒DNA疫苗并将其应用于包括阴道组织在内的黏膜诱导组织。妇女的阴道会对局部遇到的抗原产生体液和细胞免疫反应。为了诱导而使对牛的疱疹病毒产生免疫应答，研究者们^[14]给牛的阴道使用含糖蛋白D质粒编码的栓剂使其产生免疫反应，并将血清中的免疫球蛋白G与血清和鼻黏液中的免疫球蛋白A作为评价指标，结果获得的免疫应答浓度有足够的强度使重量的损失最小化，并能显著地减少病毒脱落时间。在大动物中的非侵袭性的DNA免疫能够为人类粘黏膜免疫开避一条新途径。

5 展望

阴道给药系统有其独特的使用和治疗优势，近年来剂型发展较快，现已有较多的阴道给药剂型和药物应用于临床，还有大量的新药尚处于研发阶段。人们正在研究多种在治疗上非常重要的药物如胰岛素、降钙素、性激素等通过阴道途径给药，但研制具有良好的安全性和活性的阴道制剂仍需进一步努力。新的聚合物的不断出现给设计新的阴道粘附制剂带来了新的挑战和希望，阴道环也显示出极好的前景和良好的顺应性。另一个值得研究的领域是阴道免疫法的应用。随着全世界艾滋病感染者的增多，有效的局部阴道免疫疫苗的开发变得十分迫切了。未来阴道给药系统的真正挑战之一就是重新认识并克服限制大、小分子药物运输的生物屏障。

参考文献

［1］ K Carlstrom，H Pschera，NO Lunell.Serum levels of estrogens，progesterone，follicle-stimulating hormone and sexhormone-binding globulin during simultaneous vaginal administration of 17-β-oestradiol and progesterone in the pre-and post-menopause.Maturitas，1988，10:307-316.

［2］ H Pschera，A Hjerpe，KCarlstrom.Influence of the maturity of the vaginal epithelium upon the absorption of vaginally administered estradiol-17-βand progesterone in postmenopausal women.Gynecol Obstet Invest，1989，27:204-207.

［3］ Woodley J.Bioadhesion:new possibilities for drug adhesion.Clin Pharmacokinet,2001，40:77-84.

［4］ TA Johnson，IA Greer，RW Kelly，et al.The effect of pH on release ofPGE₂from vaginal and endocervical preparations for induction of labour:an in-vitro study.Br J Obstet Gynaecol，1992，99:877-880.

［5］ L Brannon-Peppas.Novel vaginal drug release applications.Adv Drug Deliv Rev，1992，11:169-177.

［6］ JM Sanders，HB Matthews.Vaginal absorption of polyvinyl alcohol in Fischer 344 rats.Human Exp Toxicol，1990，9 :71-77.

［7］ Saltzman WM，Sherwood JK，Adams DR，et al.Long-term vaginal antibody delivery:delivery systems and biodistribution.Biotechnol Bioeng，2000，67:253.

［8］ AP Sayani，IK Chun，YW Chien.Transmucosal delivery of leucine enkephalin:stabilization in rabbit enzyme extracts and enhancement of permeation through mucosae.J Pharm Sci，1993，82:1179-1185.

［9］ VE Johnson，WH Masters.Intravaginal contraceptive study:Phase I.Anatomy.West J Surg.ObstetGynecol，1962，70:202-207.

［10］ TS Kanellos，DK Byarugaba，PH Russell，et al.Naked DNA when co-administered intranasally with heat-labile enterotoxin of Escherichia coli primeseffectively for systemic B-and T-cell responses to the encoded antigen.Immunol Lett，2000，74:215-220.

［11］ WMJM Bogers，LA Bergmeier，JMaH Oostermeijer，et al.A novel HIV-CCR5 receptor vaccine strategy in the control of mucosal SIV/HIV infection.AIDS，2004，18:25-36.

［12］ B Garulli，Y Kawaoka，MR Castrucci.Mucosal and systemic immune responses to a human immunodeficiency virus type 1epitope induced upon vaginal infection with a recombinamt influenza.A virus.J Virol，2004，78:1020-1025.

［13］ P Hobson，C Barnfield，A Barnes，et al.Mucosal immunization with DNA vaccines.Methods， 2003，31:217-224.

［14］ BI Loehr，R Rankin，R Pontarollo，et al.Suppositorymediated DNA immunization induces mucosal immunity against bovine herpesvirus-1 in cattle.Virology，2001，289:327-333.