肺淋巴回流与非小细胞肺癌的外科治疗

张建鹏， 邹 卫

肺的淋巴系统丰富，交通支广泛且变异多。研究其淋巴回流路径对了解肺癌淋巴结转移规律及提高淋巴结手术廓清的精确性具有指导意义。

1 肺淋巴回流的规律

肺的淋巴管有浅、深两组[1]。浅组淋巴管位于脏层胸膜下肺的表面，由浅网发出的淋巴管汇集成胸膜下集合管，多方向向肺门集中。深组淋巴管位于肺实质内，可分为小叶间和小叶内淋巴管。小叶间淋巴管网位于小叶之间的结缔组织内，主要汇入小叶间隔内静脉周围淋巴管丛。小叶内淋巴管网位于终末细支气管和呼吸性细支气管的黏膜下层和外膜，与肺动脉和肺静脉周围的淋巴丛相交通。深浅两组淋巴引流系统间吻合支丰富，变异极多。Nohl-Oser[2]认为各肺叶肺内淋巴液回流路径为段支气管周围淋巴结，沿段间回流至叶门，再经叶间回流到肺门。Riquet[3]通过对360具成人尸体进行脏层胸膜下注射染料研究肺组织淋巴回流情况发现右上叶淋巴液主要经气管旁通路及静脉间隙通路上行注入右侧颈静脉角，一部分淋巴液回流到隆凸下淋巴结后再沿右侧两条通路上行。左上叶淋巴液主要沿动脉间隙和气管旁通路向上回流,另一部分先回流至隆凸下淋巴结再沿左侧两条通路上行，最后注入左侧颈静脉角，部分舌段的淋巴液可回流到食管旁淋巴结和下肺韧带淋巴结。右中下叶及左下叶的淋巴液可先回流到食管旁淋巴结和下肺韧带淋巴结向上注入到隆凸下淋巴结，也可直接回流至隆凸下淋巴结，然后分别沿右侧或左侧两条通路上行注入右及左侧颈静脉角。Riquet[4]认为各条淋巴链是一种功能性实体，他们在颈静脉角处或经胸导管将肺内淋巴液导入体循环，主要通过以下通路形成交汇：(1)右前气管旁链；(2)气管-食管链；(3)主动脉-颈动脉链；(4)左支气管链和左侧喉返链；(5)膈链。当一条淋巴链受到肿瘤细胞侵犯时，其系统性转移的几率已高于70%，侵犯两条淋巴链，转移几率高于90%，当纵隔淋巴结累及对侧淋巴链时，几乎100%发生系统性转移。

由于肺、纵隔间淋巴回流通路复杂，交通支广泛，部分肺纵隔间淋巴回流往往不能遵循上述的一般规律。左下叶淋巴液注入隆凸下淋巴结后，有相当一部分沿右侧气管旁通路及静脉间隙通路上行注入右侧颈静脉角[5]。双肺下叶的淋巴液除向上回流外,还有一部分通过膈肌注入腹腔淋巴结。Topol等[6]通过尸体肺脏层胸膜下染料注射发现肺段与纵隔淋巴结之间存在直接的淋巴引流通道，这种情况的发生率在右肺为13.2%，左肺为7.2%，以右上肺及其前段发生率最高。下肺基底段有直接的淋巴引流通路到达位于上叶支气管旁淋巴结，甚至有一些肺段内的淋巴引流已超出纵隔淋巴结的范围，直接注入锁骨下静脉和胸导管[7]。

2 非小细胞肺癌淋巴结转移特点

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)淋巴转移途径与淋巴引流方向有关，肺原发肿瘤的位置在一定程度上可以决定纵隔淋巴结转移的部位。Asamura等[8]通过对166例NSCLC患者进行回顾性研究，认为右上叶肺癌主要以右下气管前淋巴结(第4组)转移为主；右中下叶肺癌主要转移至隆突下淋巴结(第7组)，并有较高的上纵隔淋巴结转移率；左上叶尖后段、前段肺癌以主动脉-肺动脉窗淋巴结转移为主(第5组)，而左舌段肺癌及左下叶肺癌主要转移至隆突下淋巴结(第7组)。Cerfolio等[9]通过对954例NSCLC患者进行回顾性分析，认为右上叶肺癌主要转移至右侧第4组淋巴结；右中下叶肺癌主要转移至右侧第4组淋巴结和第7组淋巴结；左上叶肺癌主要转移至第6组淋巴结；左下叶肺癌以第7组淋巴结转移为主。吴楠等[10]通过对124例右侧NSCLC患者行全肺或肺叶切除并行系统性纵隔淋巴结廓清术，得到相似结论。

故现代肺癌外科学认为[11]肺淋巴回流通路是NSCLC淋巴转移的解剖学基础，是纵隔淋巴结廓清术的基础与依据，对肺癌的综合治疗及预后分析有着极为重要的作用。

3 NSCLC纵隔淋巴结廓清术与前哨淋巴结检测技术

NSCLC淋巴结转移是影响其预后的主要因素，特别是纵隔淋巴结的转移[12]。然而NSCLC淋巴结转移具有跨区域、跳跃性转移的特点。Watanabe等[13]定义肿瘤位置所在区域的淋巴结为区域淋巴结。以气管分叉为界，右上叶区域纵隔淋巴结包括第1～4组淋巴结，左上叶区域纵隔淋巴结包括第1～6组淋巴结，下叶区域纵隔淋巴结包括第7～9组淋巴结。研究发现下叶肺癌非区域性淋巴结转移的发生率为22%，上叶肺癌非区域淋巴结转移的发生率为8%。跳跃性淋巴结转移是指NSCLC在无N1转移的情况下发生的N2转移[14]，其发生率占术后N2分级患者的20%～40%[15-16]。鉴于上述NSCLC纵隔淋巴结的转移特点，为保证完整性切除，系统性纵隔淋巴结廓清术是被推荐的[17-18]。文献表明[19-20]，系统性纵隔淋巴结廓清术与系统性纵隔淋巴结采样术和单纯随机淋巴结采样术相比，5年生存率显著高于后两种术式。系统性纵隔淋巴结廓清术的优势在于：(1)可更加全面地廓清肿瘤转移淋巴结，降低局部复发率，直接起到治疗作用[21]；(2)可更加全面地评价纵隔淋巴结的转移情况，术后病理分级更准确，消除因偏倚造成的统计学误差，指导合理的后续治疗[21-22]。然而严格的系统性纵隔淋巴结廓清术手术范围较大：对右肺癌须清除右上叶支气管旁、无名动脉及上腔静脉间、右侧气管旁的全部淋巴组织；对左肺癌须清除膈神经及迷走神经旁、主动脉弓上、左主支气管周围全部淋巴组织；无论左右侧肺癌，均须彻底清除7、8、9、11 和12 组淋巴结及其周围淋巴组织[23]。有报道[23]认为系统性纵隔淋巴结廓清术与系统性纵隔淋巴结采样术相比，并不增加术后并发症发生率和病死率，但Okada等[24]发现两种术式术后并发症总体发生率分别为17.3% 和10.1%，主要并发症有：心律失常、肺炎及肺膨胀不良、乳糜胸及持续漏气。随着对纵隔淋巴结的功能及纵隔淋巴结廓清术术后并发症的认识，对纵隔淋巴结廓清范围及适应证亦出现了争议。Yoshimasu等[25]报道了对58例NSCLC区域淋巴结转移阴性的患者采取了限制性的纵隔淋巴结切除术，其Ia期、Ib期肿瘤特异性5年生存率分别为96.6%和67.4%；Muraoka等[26]通过对64例I期NSCLC患者行特定组群的纵隔淋巴结采样术并行术中快速冰冻病理检查，若病理结果阴性，则避免行系统性纵隔淋巴结廓清术。结果在64例患者中有53例患者接受了纵隔淋巴结采样术，其5年生存率为82%，效果满意。这些限制性纵隔淋巴结廓清术或采样术主要针对I期NSCLC患者尤其是一般状态较差、高龄、术前肺功能较差、合并其他脏器功能不全的患者，不失为一种合适的外科治疗方式[26]。然而随着病程的发展，对于中、晚期NSCLC患者，限制性纵隔淋巴结廓清术或采样术是否恰当则仍需进一步研究。

如何既保证完整性切除，又减少免疫功能的损伤及术后并发症的发生，NSCLC前哨淋巴结检测技术为此提供了一个新思路。前哨淋巴结最初由Busch等于1963年报道[27]，是指原发肿瘤的局部淋巴循环中出现的第一个或第一组淋巴结，即淋巴回流最先到达的淋巴结，他首先接纳肿瘤细胞并能够限制其进一步转移，其病理学状态可代表整个区域淋巴结的状态。而前哨淋巴结检测技术最主要的作用之一就是找到有代表意义的前哨淋巴结，即引流肿瘤淋巴液并最先种植、发生转移的淋巴结，指导病理学检验时利用连续切片及免疫组织化学、RT-PCR等技术，重点对“可疑”淋巴结进行更详细的检查，以提高淋巴结微转移的检出率[28]，明确区域淋巴结状态，为制定更合理的治疗方案提供依据。通过对NSCLC淋巴结转移规律的研究，肺癌前哨淋巴结是存在的。然而NSCLC具有较高的跨区域及跳跃性转移率，其前哨淋巴结有无限制肿瘤细胞进一步转移的能力是决定NSCLC前哨淋巴结检测技术应用价值的一个核心问题。有学者[11,29]认为病理条件下肿瘤压迫，瘤栓阻塞淋巴管以及肺内一些直接引流至纵隔的淋巴通道是造成NSCLC淋巴结跨区域及跳跃性转移的原因，而并非肺内、纵隔淋巴结对肿瘤细胞无限制作用，这是NSCLC前哨淋巴结检测技术应用的一个先决条件。

肺淋巴回流通路复杂，NSCLC淋巴结转移变异多，为NSCLC前哨淋巴结检测技术提供了广泛的应用前景。目前常用的NSCLC前哨淋巴结检测技术有核素法和应用异舒泛蓝等染色剂的染色法，其中核素法检测准确性和特异性最高[30]。然而核素法检测需要特殊的设备，且对核放射性原料需要特殊管理，难以在国内普遍开展。Rzyman等[31]报道对110例NSCLC患者行蓝染法检测前哨淋巴结，发现其前哨淋巴结检出率仅为27%，敏感性为67%，其结论为蓝染法不宜用于NSCLC前哨淋巴结检测。纳米活性炭是一种新型的淋巴示踪剂，具有优良的吸附性能，已应用于结肠癌等实体肿瘤[32]。与其他示踪剂相比，纳米活性炭具有较强的淋巴趋向性、在组织局部淋巴结停留时间长、染色迅速、色彩醒目、毒副作用低、可携带化疗药物起到化疗作用等特点。李树本等[33]对20例肺癌患者行胸腔镜下淋巴结廓清术时应用纳米活性炭混悬注射液，其前哨淋巴结检出率为91.5%，实验组平均淋巴结清扫数、癌性转移检出率均高于对照组，且两组术中清扫淋巴结时间无明显差异。由于纳米活性炭具有醒目的染色作用，有助于病理科医师更好地寻找肺内淋巴结，从而更准确地判断患者预后。有资料表明[34]对于N1淋巴结转移阳性的NSCLC患者，多站N1淋巴结转移是增加局部复发与远处转移的独立因素。有报道[35]应用纳米活性炭携带化疗药物进行区域化疗，为肺癌的综合治疗提供了一个新思路。然而将纳米活性炭应用于NSCLC外科治疗的报道较少，其效果有待进一步评价。

淋巴结转移是NSCLC最常见的转移途径，是影响手术切除率、手术根治性及导致术后复发和死亡的主要原因。肺淋巴回流通路是NSCLC淋巴转移的解剖学基础，深入对肺淋巴回流规律的认识，可以加深对NSCLC淋巴结廓清术及NSCLC前哨淋巴结检测技术的理解，从而更加合理地进行手术，既保证手术的根治性，又避免盲目廓清所带来的损害，并能准确地进行临床分期，指导术后合理治疗。

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