紫杉醇联合DF方案治疗晚期食管癌的临床研究

尹必俭， 刘德林， 冯继锋

食管癌是我国常见消化道恶性肿瘤, 50%的患者诊断时已为晚期[1],化疗成为晚期食管癌的主要治疗手段。顺铂(DDP)联合氟尿嘧啶(5-Fu)(DF方案)是临床常用治疗方案,已取得了50%～60%的有效率[2]。2006年2月至2008年12月我们在DF方案的基础上加用紫杉醇(paclitaxel，PTX)(DFT方案)治疗晚期食管癌96例,取得了较好的疗效,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2006年2月至2008年12月收治的96例晚期食管癌患者,均为组织学和(或)细胞学证实的食管鳞癌初治患者，无法行积极手术。化疗前进行全面的体格检查和实验室检查(包括肝肾功能、心电图等),以评价是否能耐受化疗。凡年龄>75岁，有严重脏器功能损害，严重的恶液质，有食管穿孔倾向的病例均不入组。

1.2 治疗方法 治疗组：PTX 80 mg/m2，静脉滴注，第1、8天；5-Fu 500 mg/m2，静脉滴注，第1～5天；DDP 20mg/m2，静脉滴注，第1～5天。21天为1周期，连续应用2周期后评价疗效。紫杉醇使用前常规预处理，5-羟色胺3(5-HT3)受体拮抗剂止吐治疗。化疗期间每周检测血常规，每周期前后复查心电图、肝肾功能，2周期后复查食管钡餐、食管内镜、胸部CT、腹部B超等评估近期疗效,全部病例均完成2～6周期，平均4个周期。

1.3 疗效评价及药物毒性反应分度标准 近期疗效依照WHO实体瘤疗效评定标准[3]，分完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，CR+PR为有效，CR+PR+SD为疾病控制；毒性反应按WHO评定标准评分[3]，分为1～4度。

1.4 生活质量评价 采用欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)的生活质量核心问卷(QLQ-C30版本3.0)[4]和食管癌专项量表(QLQ-OES18)[5]进行测量。EORTC QLQ-C30共30个项目,包含5个功能子量表：躯体功能、角色功能、认知功能、情绪功能、社会功能；3个症状子量表：疲乏、疼痛、恶心呕吐；一个总体生活质量子量表和6个单项目：呼吸困难、失眠、食欲丧失、便秘、腹泻、经济影响。功能和总体质量子量表得分越高越好,症状子量表和单项目评分越高越严重。食管癌专用量表QLQ-OES18共有18个条目,包括4个方面：吞咽困难、进食、反流、疼痛,和6个单项条目：咽口水、吞咽梗阻、口干、食欲减退、咳嗽、言语表达。量表评分越高症状越严重。测量量表时间为化疗前1天、化疗1周后和化疗开始6周后,由研究者和患者共同完成问卷调查。

1.4 统计学方法 生活质量量表分析是根据EORTC[4]规定进行的，QLQ-C30及QLQ-OES18的各项原始得分经线性公式转化成0～100分。用t检验分析不同时间生活质量评分的差别。用统计分析软件包(SPSS 11.0)进行统计学处理，P<0.05具有统计学意义。

2 结果

2.1 入组患者资料 共有96例患者入组，年龄25～75岁，中位年龄61岁，详见表1。

表1 入组患者分类列表

2.2 近期疗效评价及化疗不良反应 所有患者均完成2～6个周期化疗，96例均参与评价疗效，18例CR，41例PR，28例SD，9例PD，有效率(CR+PR)为61.5%，稳定率为29.2%，疾病控制率90.7%，主要的毒副反应为白细胞减少和脱发。本研究观察96例食管癌患者白细胞减少发生率为68.8%，大多为1～2度，3～4度发生率为11.5%，经对症处理后均能恢复正常；血小板减少发生率为38.5%；血红蛋白减少发生率为23.9%，均为1～2度；脱发的发生率为83.3%，大多为1～2度。在化疗过程中常规应用5-HT3受体拮抗剂止吐治疗，但仍有36.5%的患者出现恶心呕吐，大多为1～2度，考虑为顺铂所致。应用紫杉醇前常规预防性抗过敏处理，本组未发生过敏反应，其他不良反应发生率低且轻微，肝功能损害发生率低，只偶有轻度转氨酶升高。

2.3 化疗前后生活质量的变化 问卷完成率100%，量表和项目化疗前后不同时间的评分及变化见表2。

表2 食管癌患者化疗前后不同时间EORTC QLQ-C30和QLQ-OES18得分比较

*与化疗前比较，P值<0.05，差异有统计学意义。

QLQ-C30：功能子量表中的项目和总体质量子量表化疗1周后比化疗前大多数得分有所下降,但是化疗开始6周后与化疗前比较，躯体功能、认知功能、情绪功能、总体生活质量评分明显提高(P<0.05)；症状子量表中恶心呕吐化疗后1周比化疗前得分明显增高，差异有统计学意义(P<0.05)，化疗开始后6周与化疗前比较评分相似，差异无统计学意义；疼痛评分在化疗后逐渐下降，与化疗前比较差异具有统计学意义；单项目化疗1周后腹泻评分增高,化疗后6周得分与化疗前相近,无统计学意义。QLQ-OES18：吞咽困难、反流、疼痛、吞咽梗阻、食欲丧失、咳嗽和言语表达化疗后评分逐渐下降，食欲丧失，吞咽困难，进食和疼痛评分化疗后6周较化疗前明显降低(P<0.05)。

3 讨论

食管癌是常见的消化道肿瘤，在苏北地区发病率和死亡率均高。国内外治疗食管癌的化疗方案较多,有效率为15%～60%[6]，DF方案因疗效较佳且毒性不大而较常用。紫杉醇与顺铂或DF方案联合化疗具有较好的临床疗效，Polee等[7]对晚期食管癌使用紫杉醇180 mg/m2，静脉滴注3 h，再联合顺铂60 mg/m2静脉滴注，结果显示该方案有效率为43%，稳定率为43%，主要毒性为骨髓抑制。郭仁宏等[8]报道紫杉醇联合LFP方案治疗晚期食管癌有效率为62%，主要剂量限制性毒性为骨髓抑制。肖毅军等[9]报道用TLFP周剂量疗法治疗晚期食管癌取得了较好的疗效，且毒副反应不大，主要毒副反应为骨髓抑制，以中性粒细胞减少为主。本研究观察同样发现紫杉醇与5-Fu、DDP有良好的协同作用，对晚期食管癌的近期有效率为61.5%，稳定率为29.2%，疾病控制率为90.7%。主要的毒副反应为白细胞减少和脱发，白细胞减少发生率为68.8%，经对症处理后均能恢复正常，所有患者无合并严重感染。

化疗是治疗晚期食管癌的主要手段,期望通过化疗改善症状,延长生存期，提高生活质量。而通过量表调查患者自身感受来评价生活质量的研究方法已被广泛接受。EORTC QLQ-C30被公认为较好的癌症患者生活质量问卷量表,已被广泛应用,具有较好的反应度[5]。国外学者[10]研究表明可用于测量术后食管癌患者的生活质量。国内也有食管癌化疗相关的生活质量评分研究[11-12]，本研究采用EORTC QLQ-C30量表与QLQ-OES18食管癌专用量表联合研究食管癌患者化疗前后生活质量的变化。目前尚无报道量表测量的最佳时间，我们对所有住院化疗的食管癌患者测量的时间分别为化疗前、化疗开始1周后和化疗开始6周后(即第3疗程化疗前)。根据临床观察,上述时间点能更好反应化疗对生活质量近乎整个过程的影响,且研究者能与患者面对面的交流,便于完成问卷。

由上述结果可知，QLQ-C30量表中功能子量表和一个整体生活质量子量表(QOL)化疗1周后比化疗前得分下降,但是到化疗6周后评分又逐渐增高, 而化疗造成的恶心、呕吐,化疗1周后评分增高,差异具有统计学意义,表明消化道症状加重,但是到化疗6周后评分又下降,表明治疗造成的毒副反应逐渐消失。化疗后患者的疼痛评分逐渐下降,治疗后疼痛减轻，数据说明化疗对患者生活质量的负性影响是暂时的,一段时间后即可恢复。单项目化疗1周后腹泻评分增高,化疗6周后得分与化疗前相近。单项目中可能为化疗导致的食欲丧失、腹泻、失眠和便秘，化疗1周后评分轻度增加,而到第2疗程化疗结束后评分又下降,治疗造成的毒副反应逐渐消退。EORTC QLQ-OES18食管癌专用量表中,患者表现的吞咽困难、吞咽梗阻、进食、反流、疼痛等主要症状评分在化疗2周期后明显下降,生活质量得以改善，具有显著差异。可能为化疗造成的反流、咽口水、口干和咳嗽等在化疗后得分增高,而到第3疗程化疗前得分又下降,提示由治疗带来的毒副反应逐渐消失。通过对化疗前、中、后期的生活质量评分的观察，客观地反映出治疗期间相关不良反应对生活质量存在短暂的影响，但随着患者治疗效果的显现而逐渐消失的动态过程。

综上所述，紫杉类联合DF方案治疗晚期食管癌的近期临床有效率较高，可明显改善肿瘤相关症状，提高患者生活质量。认为紫杉类联合DF方案可以作为晚期食管癌患者的临床一线用药方案。

[1] Ilson DH. Oesocphageal cancer: new developments in systemic therapy[J]. Cancer treat Rev, 2003, 29(6): 525-532.

[2] 安继业,王立东.食管癌单独化疗和联合放疗、化疗的应用进展[J] .实用肿瘤学杂志,2003,18(6):493.

[3] 孙燕，周际昌.临床肿瘤内科手册[M].第4版，北京：人民卫生出版社，2003：106-107，102-103.

[4] Fayers PM, Aaronson NK, Bjordal K, et al. EORTC QLQ-C30 Scoring Manual[M].3rd Edn, 2001.

[5] Blazeby JM, Conroy T, Hammerlid E,et al. Clinical and psychometric validation of an EORTC questionnaire module，the EORTC QLQ-OES18，to assess quality of life in patients with oesophageal cancer[J].Eur J Cancer, 2003, 39(10):1384-1394.

[6] Ajani JA. Contribution of chemotherapy in the treatment of carcinoma of the esophagus: results and commentary[J]. semin oncol, 1994, 21(4): 474-481.

[7] Polee MB, Esken FA,Burg ME, et al. Phase II study of biweekly administration of paclitaxel and cisplatin in patients with advanced esophageal cancer[J]. Breast Cancer Res,2002,86 (5):669-673.

[8] 郭仁宏,张全安，唐桂根，等. 周剂量紫杉醇联合LFP方案治疗晚期食管癌的临床研究[J]. 临床肿瘤学杂志, 2006, 11(11): 825-827.

[9] 肖毅军,陈小兵,罗素霞. 紫杉醇每周疗法联合LFP方案治疗34例晚期食管癌[J]. 肿瘤学杂志, 2004, 10(6): 422-424.

[10] Fagevik Olsén M, Larsson M, Hammerlid E, et al. Physical function and quality of life after thoracoabdominal oesophageal resection Results of a follow-up study[J]. Dig Surg, 2005, 22(1-2): 63-68.

[11] 钱勇，潘跃银，孙国平，等.食管癌新辅助化疗患者生活质量的定量研究[J].肿瘤临床与研究,2006,18(4):233-236.

[12] 钱勇, 张从军, 陈振东.食管癌化疗患者生活质量评价133例[J].世界华人消化杂志，2006，14(18)：1819-1823.