生物人工肾

古　力

无论是急性肾(功能)衰竭，还是慢性。肾(功能)衰竭，都有可能发展到尿毒症。目前有效的常规治疗有两种，肾移植和血液透析。但前者因供体器官太少而极大受限，后者则因疗效并不太理想和花钱昂贵让人却步。难道就让生命凋零?

挽救50％病人的生命

急性肾衰竭一种严重炎性疾病，而且伴有多器官衰竭和全身炎症反应综合征。病人一般需要在重症监护病房(ICU)采用连续肾替代疗法，即血液透析，但是也有55％～70％的病人会死亡。不过，现在一种新的生物人工(造)肾脏为病人带来了新的希望。

美国马里兰大学的詹姆斯·图姆林和密执安大学的大卫·休姆斯等人在2008年2月13日的《美国肾病学会杂志》发表了“肾小管细胞治疗急性肾衰竭的效果和安全性”的研究文章。研究人员称，采用一种新型的人工肾脏，即肾小管辅助装置(RAD)，可以挽救50％的急性肾衰竭患者的生命。而且，这种人工肾脏可以在3天的较短时间内，让损坏的肾脏恢复正常的功能。

图姆林等人对美国的12个治疗中心的58名急性肾衰竭患者进行了多中心、随机、对照和开放性的Ⅱ期临床试验治疗。其中，18位患者只接受常规的连续透析，而40名患者接受常规透析的同时还接受72小时的人工肾脏(RAD)治疗。一个月之后，接受人工肾脏治疗的病人死亡率达33％，而接受常规透析治疗的对照组死亡率则达到61％。180天后，76.5％的接受常规透析治疗的病人已经死亡，但接受人工。肾脏治疗的病人死亡率只有46％。

尽管透析治疗能排除体内的废物，但是透析并不能担当正常肾小管细胞的重吸收、代谢、内分泌和免疫功能。这就需要有更先进的设备来模拟和完成肾小管的功能，所谓的人工肾就应运而生。其实人工肾脏就是一种改良的类似肾的血液滤过器，可以做持续性透析。它由常规的血滤器(透析器)构成，所不同的是它的内侧表面依附了单层的人体肾脏的。肾小管上皮细胞。这些。肾小管细胞是从捐赠的供体肾器官培养生长起来的，所以，它被称为生物人工肾脏。

由于生物人工肾比传统的血滤器多了一层肾小管上皮细胞，因而在做持续性透析时优于传统的血滤器。例如，可以让透析后的血液保留维持生命所需的电解质、无机盐、葡萄糖和水。而且生物人工肾还可以像肾小管细胞一样产生细胞因子，即免疫系统分子，因而能起到抗感染的免疫防病作用。但用传统的血滤器做透析却会把这些人体必需的电解质、无机盐、葡萄糖和免疫分子筛除掉，因而疗效有限。

当然，生物人工肾不能像肾移植一样植入患者体内，只在体外做血液透析。

进化产生的最好过滤器——肾

肾脏对于人体的重要不仅仅在于排尿，而且还有水的重吸收和分泌出人体内的有害物质或毒素。重吸收是把有益于身体的物质从肾小管液中转运到血液中，而分泌是。肾小管上皮细胞本身产生的物质和血液中的物质转运至肾小管腔内，随尿液排出体外。

人的两个肾每天生成的肾小球滤过液达180升，但终尿仅为1.5升。这表明滤过液中约99％的水被。肾小管和集合管重吸收，只有约1％被排出体外。而且为人体所需的葡萄糖会全部被肾小管重吸收回血；钠、尿素则不同程度地被重吸收；肌酐、尿酸、氨等被肾小管分泌排出。

所有这些重吸收和分泌功能都是由肾的主要构成部分——肾小管和集合管来完成。肾小管是与肾小囊壁层相连的一条细长小管，由单层立方上皮细胞构成，可以分为三部分：近端小管，细段和远端(曲)小管。它们分别具有重吸收、尿浓缩和分泌的作用。

集合管是由肾皮质走向髓质锥体乳头孔的小管，它沿途与远曲小管连接，管壁由立方或柱状上皮细胞构成。过去认为集合管只有运输尿液的作用，但是现在发现，集合管也和远曲小管一样有重吸收和分泌的功能。

实际上肾脏的重吸收和分泌功能就是人体所必需的物质通过细胞的转运过程，而细胞转运物质有被动转运和主动转运两种形式。前者是体液中的溶质和水依赖电位差通过。肾小管上皮细胞的过程。其中，水的渗透压之差是水的转运动力。水从渗透压低的一侧通过细胞膜进入渗透压高一侧，也就是肾小管重吸收水的过程。

而主动转运是溶质逆电化学梯度通过肾小管上皮细胞的过程，需要消耗能量，是靠三磷酸腺苷(ATP)提供能量来完成的。例如，钾离子的重吸收和氢离子(H⁺)的排出，都需要三磷酸腺苷供能。另外，许多物质的转运都与三磷酸腺苷的供能有关，例如肾小管液中的葡萄糖、氨基酸、有机酸和氯等物质的重吸收。

肾脏的重吸收功能不仅保证了人体必需物质和水的保存，而且能调节人体的酸碱平衡。例如，远曲小管和集合管的上皮细胞在代谢过程中不断地生成氨(NH₃)，而NH₃主要由谷氨酰胺脱氨而来。NH₃具有脂溶性，能通过细胞膜向肾小管液周围组织间液和小管液自由扩散。由于小管液的pH较低(H⁺浓度较高)，NH₃容易向小管液中扩散。于是分泌出的NH₃与小管液中的H⁺结合并生成NH₄，小管液中NH₃浓度因而下降。NH₃与H⁺结合并生成NH₄一后，可进一步与小管液中的强酸盐(如NacL等)的负离子结合，生成酸性铵盐(NH₄CL等)并随尿排出。而强酸盐的正离子(如Na⁺)则与H⁺交换而进入肾小管细胞，然后和细胞内HCO₃-一起被转运回血。

所以，肾小管细胞分泌NH₃而形成铵盐，也促进了排H⁺+(排酸)，并增加了NaHCO₃的重吸收，因而能有效维持人体的酸碱平衡。

人工肾脏的萌芽和历史

引起急性肾衰竭的一个重要原因是急性肾小管坏死。种种原因可以造成急性肾小管坏死，如急性肾缺血、急性肾毒性损害、血管内溶血以及某些感染。

胸、腹部大手术中或术后大量出血或输血，各种原因产生的休克与休克纠正后体外循环心脏复跳，同种。肾移植恢复肾血液循环和心脏复苏等都可以造成急性肾缺血；药物(庆大霉素等)、重金属(汞、镉等)、化学毒物(甲醇、甲苯乙烯二醇等)和生物毒物(毒蕈、蜂毒)等因素则可以造成急性肾毒性损害；不配型的异型输血、各

种体外循环造成的红细胞破坏，免疫性疾病引起溶血贫血危象、恶性疟疾及抗疟药物如伯氨喹啉、奎宁等引起的溶血等可产生血管内溶血；流行性出血热钩端螺旋体病等造成的感染等，这几类原因都可以诱发急性肾小管坏死，从而出现急性肾衰竭。

药物治疗可以缓解急性肾衰竭，但如果急性肾衰竭迅速恶化并造成肾脏不可逆的损害，就难以治疗。肾小管和集合管会失去它们的生物活性，难以再执行重吸收、排泌、维持酸碱平衡的功能，最后恶化形成尿毒症。

早在20世纪初，医学研究者就设想，能否用人造的血液过滤器来代替肾的过滤功能，这便是研制人工肾脏的萌芽。早在1911年，美国年轻的医生爱贝尔(Abel)就因为眼睁睁看着许多尿毒症病人死去而下定决心要研制人工。肾来挽救病人生命。经过多次试验，1913年，爱贝尔发明了一种简单装置，用火棉胶作透析模管，再用蛭素作为抗凝血剂，在兔子身上做实验。

爱贝尔在大白兔的动脉和静脉各插入一根细管子，将两根细管子与一根由火棉胶制成的管子相连，并将火棉胶管浸在一个盛有生理盐水的盆中。血液从动脉出来，经过火棉胶管过滤，又流回静脉中。火棉胶管过滤出了大量的废物，却保留了红细胞、白细胞和蛋白质等物质。尽管有蛭素抗血液凝固，但离开了人体的血液还是很快凝结，同时血液在经过人工肾脏时，需要泵之类的机器保持血液流动速度。这就使爱贝尔的人工肾的应用受到限制。

1920年抗凝药物肝素的发明又让人工。肾前进了一步。1923年，德国医生哈斯在血液中加入一定比例的肝素，使血液不凝结，再采用电池作为电源的电动泵对过滤的血液加速。哈斯对爱贝尔人工肾作重大改进后应用于生命垂危的尿毒症患者身上，显示了一定疗效，但也还是不太理想。

1943年，荷兰医生考尔夫又接过了哈斯的接力棒。他采用一种性能极好的纤维薄膜作为滤过膜，并加大透析膜的面积，将长达20米的透析管盘绕在一个鼓形圆筒上，同时在人工。肾脏中安装上血泵等。考尔夫改进的人工肾比哈斯的人工肾又大大前进了一步，在1948年正式应用于临床，开始能拯救许多尿毒症患者的生命。

但是，考尔夫的人工肾还是操作不便。1960年，美国外科医生斯克里布纳发明了一种塑料连接器，可以永久装进病人前臂，连接动脉和静脉。这种人工肾可以容易地与血管相连而不伤及血管，方便了对病人长期定时透析。这也是今天临床上使用的肾透析仪器，病人可以每星期透析3次，每次10至12小时。甚至一些病人接受训练后也可在家中自己透析。

但是，传统的人工肾不具备生物活性，而生物人工肾具有生物活性和更好的重吸收和分泌功能，所以休姆斯认为，生物人工肾对治疗死亡率极高的急性肾衰竭是一种更好的方法。

需要更多更好的生物人工肾

急性肾衰竭的广义定义是指由于各种原因使双肾排泄功能在短期(数小时至数周)内迅速减退，肾小球滤过率下降至正常值的50％以下，伴有血尿素氮、肌酐等含氮产物潴留，并引起水、电解质及酸碱平衡失调等急性尿毒症症状。而狭义的急性肾衰竭即指急性肾小管坏死(ATN)。

欧洲透析移植协会报道，急性。肾衰竭每年发病率为29人／百万，病死率大于50％，其中相当多的人是发展到尿毒症而死亡。我国目前缺乏大规模流行病学调查资料，估计急性肾衰竭发病率及死亡率不会低于这一数据。另外，我国慢性肾(功能)衰竭尿毒症的发病率约为90～100人／百万。总的来看，我国由急慢性肾衰竭以及其他肾病发展至尿毒症的发病率约为568人／百万，男女性分别为485人／百万和620人／百万。

这些病人要么需要肾脏移植，要么需要血液透析。当然，肾脏移植是最好的选择，其一年存活率现在达到90％以上，5年存活率在70％以上，10年以上达50％，最长存活时间已达42年。肾移植费用较低。在我国，患者从。肾移植手术到出院，一般只需4万元。但是，最根本的制约是肾器官供不应求。我国每年可进行肾移植约6000余例，但需求者却达30多万人。

所以，相当多的急慢性。肾衰竭和尿毒症病人不得不用人工肾进行血液透析。但是，血液透析又极其昂贵。在中国，一名靠血液透析的病人一年需要7至10万元，而且即使作人工肾透析也有大于50％的死亡率，因而迫切需要比现在的人工。肾更有效和更便宜的生物人工肾。所以，评价生物人工肾好坏的主要标准也是这两条。现在，图姆林等人的研究已经证实生物人工肾比传统人工肾的疗效更好。

其实，在此之前已经有很多研究人员在试用生物人工肾对急性肾衰竭患者治疗。2003年12月，费谢尔等人在《移植进展》上发表研究文章说，他们用遗传工程技术研制成了含有109个肾近曲小管细胞的生物人工肾，能模拟人的肾脏的代谢、内分泌和免疫功能。大型动物试验取得了显著疗效，并且治疗急性肾衰竭已进入临床试验。

2004年，休姆斯已经完成过同样的生物人工肾的临床试验。他们在医学刊物上发表了相关文章。研究人员对10名急性肾衰竭和多器官衰竭病人采用生物人工肾进行Ⅰ期和Ⅱ期临床试验，以对照传统人工肾血液透析的结果。休姆斯说，在3天的随访期，采用生物人工肾的病人改善症状达90％，而在30天后，他们中60％的人仍然存活。这已证明生物人工肾比传统的人工肾更为有效。

但是，正如一个美国医学信息小组的专家评价的一样，新的生物人工肾是否比传统的人工肾更省钱以及是否比传统的人工肾更能有效地挽救病人的生命，还需要大量的研究来证实。而且由于肾小管上皮细胞附着在常规的血滤器(透析器)内，脱离了活的生物体，如何让它们长期保持生命力或生物活性也是一个需要解决的难题。

责任编辑张田勘