细胞因子加速正畸牙移动的研究进展

【摘要】 正畸牙移动是正畸力介导的一系列高度有序的牙体—牙周膜—牙槽骨改建过程，牙周细胞微环境（包括细胞外基质、细胞膜、细胞骨架、细胞核蛋白、基因组）的适应性反应涉及各种关键细胞因子的局部合成和释放。本研究回顾近年来相关文献，从参与正畸过程的各类细胞出发，对具有潜在临床应用前景的细胞因子进行整理，重点关注各种因子在正畸牙移动机械力——细胞信号转导过程中的作用，旨在辅助研究人员开展临床前研究。

【关键词】 正畸牙移动；细胞因子；免疫

Research progress on cytokines in accelerating orthodontic tooth movement

SUN Yinan1，2， HOU Jia2

（1.Department of Stomatology， Zhangjiagang Hospital of Traditional Chinese Medicine， Zhangjiagang 215600， China； 2.Department of Stomatology， the Second Affiliated Hospital of Soochow University， Suzhou 215004， China）

Corresponding author： HOU Jia， E-mail： houjia19880325@163.com

【Abstract】 Orthodontic tooth movement is a series of highly ordered dentin-periodontal membrane-alveolar bone remodeling processes mediated by orthodontic forces. The adaptive responses of the periodontal cellular microenvironment （including extracellular matrix， cell membrane， cytoskeleton， cellular nuclear proteins， and genome） involve the local synthesis and release of various key cytokines. In this study， we reviewed the recent relevant literature in recent years， and organized cytokines with potential clinical applications from various types of cells involved in the orthodontic process， focusing on the roles of various factors in the mechanical force of orthodontic tooth movement-cell signaling process， with the aim of assisting researchers to carry out preclinical studies.

【Key words】 Orthodontic tooth movement； Cytokines； Immunity

正畸牙移动（orthodontic tooth movement，OTM）是通过正畸力刺激引起牙周膜、牙槽骨等牙周组织发生改建而实现的。经典的拉-压应力学说认为，作用于牙齿的正畸力最先引起牙周膜组织形态发生改变，形成拉力侧和压力侧；拉力侧牙周膜胶原纤维拉伸，促进成骨细胞增殖活化，在牙槽骨表面形成新骨；压力侧牙周膜则出现玻璃样变性并伴随明显的免疫炎症应答反应；待坏死的玻璃样变组织被完全清除，新的牙周膜组织形成后，在持续的压应力下牙槽骨开始在破骨细胞作用下发生直接骨吸收，牙齿随之移动。

正畸加力初期，牙周膜中的成纤维细胞首先感受力并启动牙周组织的系列生物学反应，引发牙槽骨改建，包括无菌性炎症、微血管改建、骨吸收和新骨生成等。这是一个复杂的机械力-分子生物学信号的传递与转化过程，已知参与其中的细胞因子包括前列腺素、神经递质、炎性因子等。它们分别在局部破骨细胞分化、牙周膜炎性反应、微血管网络构筑和成骨细胞活化方面发挥特定功能，在这些细胞因子的协同作用下，OTM的改建途径可以概括为：一方面，炎性细胞因子分泌并暂时性高表达，诱导区域破骨细胞生成，参与牙体部特别是牙根的吸收；另一方面，牙周膜内环境趋于维持动态稳定，微血管网络改建，成骨细胞分化，新骨生成。二者功能的平衡与活化共同决定了临床正畸的质量和速度。因此，正确认识并合理应用细胞因子制剂有望实现符合生理特性的正畸加速。本文就OTM相关细胞因子的研究意义、细胞因子加速OTM的潜在治疗靶点以及研究场景等方面展开阐述。

1 OTM相关细胞因子的研究意义

在OTM进程中，牙移动的限制主要取决于牙周膜和牙槽骨在正畸力施加后的改建重塑效率。牙周膜内环境充斥着大量液体，牙周膜干细胞作为关键的机械信号传感器，具有自我更新、多系分化和免疫调节特性，在维持OTM牙周膜稳态中起着至关重要的作用。在OTM过程中，白介素11（interleukin 11，IL-11）、含胶原三螺旋重复蛋白1（collagen triple helix repeat containing-1，CTHRC1）和硫化氢（hydrogen sulfide，H2S）等多种细胞因子可能参与将正畸力转导至牙周膜干细胞［1］，介导牙周膜纤维的初步矿化和成骨前体细胞的增殖。牙槽骨重塑是一个涉及区域内破骨细胞、成骨细胞、炎症细胞、免疫细胞和血管上皮细胞等多细胞活动的过程［2］。起始阶段，机械负荷可以激发骨细胞与其长树突状细胞突起腔隙内的细胞间液流动，骨细胞分泌的可溶性细胞因子在此过程中发挥了重要作用，称为自分泌刺激。感知机械负荷后，骨细胞传递机械及生理信号到其他细胞，控制破骨细胞生成的主要细胞因子是核因子-κB受体激活因子（receptor activator of the nuclear factor-κB，RANK）、RANK配体（receptor activator of the nuclear factor-κB ligand，RANKL）和骨保护素（osteoprotegerin，OPG）。RANKL与RANK的结合对于促进破骨细胞分化和存活至关重要。RANKL作为一种成骨细胞/基质细胞衍生因子，可以与其在破骨祖细胞上表达的受体RANK结合，激活与细胞生长分化相关的下行信号通路，促进破骨细胞的分化和成熟。OPG作为诱饵受体，可竞争性结合RANK，抑制破骨细胞的形成［3］。因此，RANKL与OPG的比例控制是近期一些OTM加速研究的热点。大量研究表明，在分子水平，Wnt、丝裂原激活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和RhoA/Rho激酶（rho-associated kinase，RhoA/Rho）信号通路与破骨细胞和成骨细胞谱系的分化、成熟密切相关。其中，Wnt信号通路主导牙槽骨重塑的研究证据较为充分［4］。Wnt受体蛋白LRP5/6与骨质疏松症或骨的吸收与生成相关，当硬化蛋白与之结合后，成骨细胞核内β连环蛋白的转运被阻断，从而抑制成骨细胞功能表达［5］。此外，dickkopf相关蛋白1（dickkopf-1，DKK-1）是典型的Wnt通路抑制剂，同样可以阻断成骨分化［6］。

现代化数字化诊疗系统的应用使得临床操作更加简便、高效，但并未改变正畸治疗的潜在细胞生物学机制，不会明显缩短正畸治疗过程。继续探索OTM中与牙移动速率和牙槽骨稳态相关的细胞因子，对于阐释OTM机制及寻找OTM加速的新特异性疗法具有重要意义。

2 OTM相关的细胞因子

2.1 牙周膜干细胞相关细胞因子

牙周膜干细胞（periodontal ligament stem cells，PDLSCs）自2004年被成功分离以来，已经显示出与间充质干细胞相似的特性［7］。PDLSCs具有免疫调节功能，能够增殖并生成类似牙骨质/牙周韧带的复合体，这在牙周组织的稳态中起着重要作用。PDLSCs对机械载荷敏感［8］，并在牙周组织重塑过程中率先发挥作用。Zhang等［9］通过在大鼠体内追踪PDLSCs，提供了OTM进程中PDLSCs行为模式的新理解。他们观察了正畸治疗开始3 d后，血小板衍生的生长因子α受体（platelet-derived growth factor alpha receptor，PDGFRα）和内巢素两种标记物的变化，发现压力侧和对侧PDGFRα或内巢素阳性细胞数量均有所增加，7 d后又开始下降。这证实了OTM启动后，前后侧的PDLSCs可能同时被重新激活。因此，寻找PDLSCs在感知生物力学刺激后释放的重点信号分子有助于更好地理解PDLSCs如何响应正畸力，以及这些细胞如何通过分泌某些因子，如RANKL、OPG和巨噬细胞集落刺激因子（macrophage-colony stimulating factor，M-CSF）来调节OTM过程。

如前所述，IL-11、CTHRC1和H2S有助于体内PDLSCs的力学响应。已知IL-11与破骨细胞和成骨细胞的调控有关。PDLSCs分泌的内源性IL-11可以刺激成骨细胞和骨样细胞特异性标记物，增加骨涎蛋白的表达，促进人PDLSCs的增殖。CTHRC1主要在骨髓间充质干细胞（bone marrow stromal cells，BMSCs）的分化中起作用，Wang等［10］研究发现，CTHRC1在体外培养的PDLCs中表达上调，CTHRC1过表达可促进人PDLSCs的成骨分化，表明CTHRC1的细胞调节作用也是正向的。H2S是一种气态细胞递质，近年来被发现与BMSCs的功能有关。在PDLSCs中，力诱导产生的H2S可以通过调节单核细胞趋化蛋白-1和RANKL/OPG受体激活剂的分泌，介导牙槽骨中巨噬细胞的积累和破骨成骨活性，参与OTM过程。Liu等［11］通过小鼠OTM模型观察到，正畸力的施加增加了牙周膜中H2S的产生，并上调了半胱甘氨酸β-合成酶的表达。压缩力诱导的H2S刺激后，可以观察到与破骨细胞数量相关的抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate-resistant acid phosphatase，TRAP）在C57BL/6小鼠OTM模型的压力侧标记增加。人为阻断内源性H2S的产生可以抑制正畸力诱导的巨噬细胞积累和压力侧破骨细胞的活性，并减小OTM的牙移动距离。

当前，在PDLSCs中只研究了细胞骨架和压电通道。研究发现，低幅高频机械刺激后，人PDLSCs中的丝状肌动蛋白（filamentous actin，F-actin）纤维变得更清晰、更粗，这表明机械刺激可以导致细胞骨架的重塑。这种细胞骨架的重塑水平影响了PDLSCs的机械驱动成骨分化能力，并且这种影响与施加的振动刺激的大小有关［12］。最近，PDLSCs内一种被称为Piezo1家族的新型机械敏感离子通道受到关注［13］，其通过增加RANKL/OPG比例的方式参与到压力侧破骨细胞分化的关键过程中，Wnt/β-catenin通道是潜在的下游信号［14］。类似地，在PDLSCs中，芳香烃受体核转位蛋白1（aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-like protein 1，BMAL1）能够通过增强C-C基序趋化因子2

（C-C motif chemokine 2，CCL2）和RANKL的分泌募集单核细胞，从而分化为破骨细胞［15］。

2.2 破骨细胞、成骨细胞及骨细胞相关细胞因子

破骨细胞的形成取决于基质和成骨细胞衍生因子对破骨细胞前体的影响［16］。RANKL是破骨细胞形成中起决定作用的细胞因子，它与发育中的破骨细胞表面的受体RANK结合，对破骨细胞的分化、功能和存活至关重要。RANKL和OPG表达的相互调节协调了压力侧骨吸收和对侧骨形成，是OTM的关键限速靶点。在Li等［17］的研究中，6周龄雄性ICR小鼠被局部注射可溶性RANKL，14 d

内观察到明显的上切牙移动加快。组织学分析显示，牙移动过程中，压力侧上颌骨前部观察到破骨细胞的数量增加。值得一提的是，RANKL代谢快，局部浓度难以控制，需要短期（14 d）内频繁给药。相反地，在青少年患者中，施加正畸力1 h

后，压力侧龈沟液中OPG浓度相较于基础水平出现下降，且在24 h后明显低于对侧。压力侧OPG的表达降低可与RANKL表达增加呈现出类似的作用趋势。在一些OPG缺乏的患者群体中，局部递送破骨细胞特异性抑制剂能显著解决骨吸收过快的问题［18］。

M-CSF是另一种由基质和成骨细胞产生的因子，对于破骨细胞的早期前体细胞的招募和分化具有至关重要的作用。在OTM的早期阶段，可以在牙槽骨和牙周韧带的成骨细胞和成纤维细胞中检测到M-CSF的表达。Zhou等［19］在Wistar大鼠的OTM模型中引入骨皮质切开技术，联合手术组大鼠M-CSF的表达在第14天达到峰值，压力侧骨吸收激活得到增强。该研究证实了M-CSF在OTM早期阶段作为特异性骨代谢标志物支持区域加速理论的研究价值。Brooks等［20］研究了使用M-CSF加速OTM的可行性，在牙移动早期阶段，单核细胞在被募集到牙周韧带之前可能已经分化为破骨细胞前体细胞。此时给予低剂量的M-CSF刺激可有效增加下游基因和破骨细胞标志物TRAP的表达。

此外，成骨细胞衍生的细胞因子也能在OTM早期调控破骨细胞前体表达。压缩力能显著增加成骨细胞中前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）受体EP2和EP4的表达，PGE2可以增加成骨细胞中RANKL的表达和降低OPG的表达，刺激破骨细胞的形成。研究显示，机械应变期间与压缩力响应的成骨细胞内缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor 1α，HIF-1α）介导前列腺素E2的下游合成，并稳定血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达，整合素机械转导和激酶的下游磷酸化作用在体外的OTM模型中能够稳定HIF-1α［21］。压缩力还能增加成骨细胞中IL-17及其受体的表达。向成骨细胞培养液中加入IL-17则可以有效模拟压缩力环境，相应增加M-CSF和RANKL的表达，同时降低OPG的表达，这强烈暗示IL-17也参与介导了压缩力的生物力学效应［22］。

转化生长因子β1（transforming growth factor beta1，TGF-β1）是一种分泌型活性蛋白，通过趋化成骨细胞促进骨形成。Sasaki等［23］研究了TGF-β1在通过补充振动加速正畸牙移动中的作用，OTM动物实验发现通过对上颌第一磨牙进行3 min的补充振动（3 g，70 Hz），观察到受压侧牙槽骨中TGF-β1阳性骨细胞的数量增加以及相应的破骨形成。张疆弢等［24-25］和黄瑾等［26］探讨了重组人血小板衍生生长因子BB（recombinant human platelet -derived growth factor-BB，rhPDGF-BB）与重组人转化生长因子β1（recombinant human transforming growth factor-β1，rhTGF-β1）联合应用对OTM大鼠压力侧破骨细胞FAK蛋白的表达变化，通过局部注射rhPDGF-BB和rhTGF-β1，发现rhPDGF-BB和rhTGF-β1的协同作用上调了正畸牙牙周组织中FAK mRNA基因、FAK蛋白和整合素β3的表达，进一步促进破骨细胞的分化、增殖及骨吸收。骨皮质切开术联合正畸治疗可以产生更为复杂的协同作用，可部分归功于TGF-β在成骨细胞分化标志物骨钙素、骨桥蛋白和骨涎蛋白表达中的重要作用［27］。近年来，一些学者对以TGF-β作为刺激因子的干细胞工程进行了研究。TGF-β1信号通路可诱导FAK Y397（整合素下游的一个关键调节因子）活化、肌动蛋白纤维增强、细胞核扁平化和YAP核易位等机械感觉信号通路的激活，形成机械正向调节，促进间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）成骨分化［28］。

骨细胞是在骨形成过程中嵌入骨基质的终末分化成骨细胞。机械负荷可引起骨细胞结构的应变，导致腔隙-小管系统的间质液流动，从而在骨细胞表面产生剪切应力，激活骨细胞胞质膜上的机械受体，并触发细胞内信号，最典型的是Wnt通路［29］。硬化蛋白是一种骨细胞产生的细胞因子，它通过拮抗Wnt通路抑制成骨细胞的功能、存活和骨形成［30］。据报道，机械载荷降低了硬化蛋白的表达，有利于骨形成。Ueda等［31］研究发现，硬化蛋白的表达在张力侧的牙槽骨浅层区域显著降低。成纤维细胞生长因子是另一种抑制成骨细胞分化和基质矿化的骨细胞衍生因子。类似于硬化蛋白，在OTM过程中，成纤维细胞生长因子同样在牙根张力侧表达降低。这些研究有力地支持了骨细胞在正畸牙齿运动过程中特定部位骨形成的关键作用。

2.3 血管系统相关细胞因子

血管生成是天然膜内成骨过程的一个必要部分，其中MSCs在血管网络形成后分化为成骨细胞，成骨细胞随后分泌细胞外基质（extra cellular matrix，ECM）并最终矿化成骨。VEGF等生长因子是常见的促血管生成剂，而它们的时空递送和活性维持是治疗用细胞因子制剂开发的主要挑战。在施加正畸力后，牙周膜受压侧出现血管闭塞，从而诱导血管生成以适应局部缺氧。近期的研究强调骨重塑和血管生成耦合的概念，据报道，破骨细胞在分化过程中可增强VEGF的分泌［32］，促进内皮细胞的血管生成［33］。因此，学者们试图找到为破骨细胞和血管生成之间提供通讯的潜在调节因子，这对实现安全的OTM加速意义重大。Kohno等［34］的研究探讨了VEGF在牙移动和成骨细胞活动中的作用，他们发现VEGF可以促进小鼠上切牙的移动和成骨细胞的增殖。使用抗VEGF抗体可以抑制牙移动过程中的成骨细胞分化，并同期减少牙移动和复位程度［35］。这些研究结果揭示了VEGF在正畸治疗中的关键作用，并提供了一种潜在的思路，即通过局部注射抗VEGF抗体来维持支抗稳定和巩固牙齿排列。

脂联素（adiponectin，ADP）是血浆中含量丰富的脂肪因子，ADP对牙周膜细胞的有益作用已得到证实，ADP可能影响骨代谢，并可能通过潜在的调控机制作用于血管内皮细胞。Wang等［36］利用重组慢病毒转移siADP，研究了ADP在血管生成中的作用。转染siADP后，人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）中VEGF的表达降低。在伤口愈合实验中，与对照组相比，siADP组的细胞表现出较低的迁移能力。Ibrahimi Disha等［37］通过对大鼠进行内皮素B（endothelin B receptors，ETB）受体基因敲除，发现敲低组显示出明显较低的成骨活性、骨量减少和牙移动减少，证明内皮素参与OTM晚期的骨改建过程。血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）是由健康的血小板蛋白球体分离出来的二聚体和酪氨酸激酶。Jin等［38］研究发现，牵张力刺激牙周膜细胞上调runt相关转录因子2（runt-related transcription factor-2，Runx-2）、骨钙素（osteocalcin，OCN）并诱导成骨分化，促进牙周组织和牙槽骨界面处的骨代谢。PDGF-BB在该过程中明显上调，并与血小板衍生生长因子受体β阳性（platelet-derived growth factor receptor β+，PDGFRβ+）/α平滑肌肌动蛋白阳性（α-smooth muscle actin+，α-SMA+）纤维细胞表达呈正相关。体内实验表明，局部应用PDGFRβ和JAK/STAT3信号通路抑制剂能够抑制牙移动、降低成骨分化和新骨形成。上述研究表明，靶向破骨细胞与血管内皮细胞间通讯因子的策略有望实现压缩力环境下的骨重塑与血管化耦合。

2.4 炎症免疫反应相关细胞因子

Klein等［39］提出“免疫正畸”的概念，引发了学者对OTM不同时段背后相关细胞和分子免疫事件的关注。在OTM早期阶段，牙通过压缩牙周膜和轻微的骨弯曲在牙槽骨内移动。进入停滞阶段后，为了应对硬骨膜的机械阻挡和牙周膜局部坏死区域内血管闭塞、缺氧的微环境，巨噬细胞和从牙槽骨髓侧募集的活化破骨细胞启动复杂但高度协调的炎症免疫反应，刺激骨代谢。随后，在加速阶段，组织通过适应性免疫反应试图返回内稳态，与细胞增殖和迁移、伤口愈合、细胞骨架重塑、上皮间充质转化、血管生成等相关的信号通路上调。牙周组织细胞这种从急性免疫反应向正常生理稳态过渡的趋势将一直持续到下一次的正畸复诊，且随着加力后重复上述免疫周期。因此，可以尝试利用功能性免疫调控因子来补充现有的OTM加速方法。

在OTM启动后2 h至3 d内，中性粒细胞逐渐活化达峰值，其首要作用是清除组织碎片，但更重要的是，它们分泌趋化介质以募集单核细胞和巨噬细胞（初期以M1型为主）。单核细胞是破骨细胞、树突状细胞和巨噬细胞的前体细胞。巨噬细胞除了具有重要的吞噬功能外，还会产生多种促炎细胞因子，影响其他牙周膜细胞的活性，促进破骨细胞的生成。短期内活跃的炎症反应导致自然杀伤（NK）细胞和介导NK细胞杀伤的2B4受体基因的信号传导上调，NK细胞能够杀死受损细胞，并分泌肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）和干扰素γ（interferon-gamma，IFN-γ）参与破骨细胞发生、骨吸收和白细胞募集［40］。它们在OTM中的作用值得进一步研究。粒细胞，如肥大细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞通过释放组胺参与构筑先天免疫防御的第一道防线。组胺能够增强血管通透性、白细胞募集和破骨细胞生成。树突状细胞是牙周膜内的常驻细胞，同样隶属于先天免疫系统，但它们主要作为抗原递呈细胞对T细胞和B细胞起作用。树突状细胞上表达的CD11b和iCOS配体上调，以及树突成熟和树突状细胞-NK细胞串扰相关通路上调也证明了其在OTM初期发挥免疫调节作用。B细胞和T细胞直接或间接地产生促炎细胞因子，是间充质细胞中RANKL的重要来源。然而，仅有少量的研究关注了它们在OTM初始阶段的作用。Kook等［41］发现牙周膜中的CD220+ B细胞在添加压缩应力后立即增加，Klein等［39］则观察到T细胞信号和iCOS配体的上调。到了停滞阶段，骨吸收仍在继续，组织需要通过一个过渡阶段来恢复稳态，这对于减轻炎症和避免永久性组织损伤至关重要。树突状细胞和γδT细胞将架起先天免疫和适应性免疫的桥梁。调节性T细胞可以选择性抑制Th1和Th17细胞以及T细胞相关细胞因子，从而抑制炎症反应，促进骨形成。

Chaushu等［42］总结了免疫正畸早期发挥特定功能的可溶性细胞介质，如TNF-α、IFN-γ、白介素（IL-1β、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-7、IL-9、IL-12、IL-15和IL-17）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）、趋化因子（CCR1、CCL3和CCL5）和模式识别受体（toll样受体TLR2、TLR4、TLR7和TLR8）等。本文重点关注具有促进炎症反应、诱导破骨细胞活化等与OTM速度相关的细胞因子。Andrade等［43］在野生型小鼠（WT）和CCR5缺陷小鼠（CCR5-deficient mice，CCR5-/-）口内安置矫治器，通过实时荧光定量PCR评估参与骨重塑的介质在牙周组织中的表达。结果表明，CCR5-/-

小鼠无论是TRAP阳性破骨细胞数量还是组织蛋白酶K、RANKL和基质金属蛋白酶13（matrix metalloprotease 13，MMP-13）的表达均显著升高；而两种成骨细胞分化标志物（Runx-2和OPG）在CCR5-/-小鼠中表达减低。Wald等［44］的研究发现由于γδT细胞消融导致IL-17A的早期下调，相应地，单核细胞和中性粒细胞的募集受阻，RANKL下调。上述研究提示CCR5、IL-17A等可能是限制OTM速度过快的治疗靶点。相反地，也有学者发现IL-6、IL-8、IL-1β和IFN-γ与OTM速度呈正相关［45-46］，并且通过光生物调节（photobiomodulation，PBM）等可以上调其表达［47-50］。

2.5 外源性细胞因子

学者们仍在持续寻找可用的外源性细胞因子（特指在正常牙周组织中少量或不分布的细胞因子）来加速OTM，其要求之一是获取方式经济，同时必须具有强大的目标功效。

瘦素可通过作用于下丘脑神经元的受体，在调节机体摄食和能量代谢中发挥重要作用。瘦素也可通过调节骨吸收与骨形成参与骨软骨发育进程［51］。Schröder等［52］研究了瘦素对牙周膜成纤维细胞的影响。实验结果表明，瘦素可以促进成纤维细胞的生长，导致牙移动速度加快，但同时也伴随压力侧骨质吸收和牙根吸收增加。瘦素对OTM的影响尚需进一步实验证实。肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）最初是从大鼠血浆和血小板中分离得到，主要由MSCs产生，如肺kupffer细胞，肝成纤维细胞和肾小球系膜细胞等。研究发现牙周膜细胞也可以合成和分泌HGF［53］。在不同的骨细胞中发现了HGF的影响，例如促进细胞的有丝分裂、细胞间连接和运动、血管再生、凋亡抑制、免疫调节等多种生物活性。HGF参与调节骨重塑过程主要是通过与其受体（cellular-mesenchymal epithelial transition factor，

c-Met）在骨细胞表面结合，导致下游信号级联的激活，如PI3K/Akt和MAPK途径。HGF信号可能与其他生长因子和细胞因子（如下文中提到的胰岛素样生长因子）相互作用，以协同或拮抗骨细胞功能。Cao等［54］在2015年首次将HGF应用于牙周再生。载HGF基因的腺病毒被转移到人牙髓干细胞中，随后被注射到规范化的牙周缺损中，12周后，腺病毒介导的HGF转移显著降低了细胞凋亡，并增加了血管再生。Xue等［55］使用1.5 MHz频率正弦波（输出强度：30 mW/cm2；每天持续

20 min，共持续14 d）确定了低强度脉冲超声（low intensity pulsed ultrasound，LIPUS）诱导牙槽骨重塑的潜在机制。结果表明，LIPUS通过刺激HGF/Runx2/BMP-2信号通路和RANKL表达促进了牙槽骨重塑，并通过Runx2调节增加了BMP-2表达。类似地，李慧等［56］通过构建壳聚糖/BMP-2质粒温敏水凝胶复合修复体系，直接递送BMP-2，获得了更显著的促牙槽骨再生作用。然而，HGF在牙槽骨重塑中可能存在时空关联的双向调控作用。Zhao等［57］的研究使用丝线缝扎建立了小鼠实验性牙周炎模型，其中HGF过表达转基因小鼠的牙周炎症和牙槽骨破坏程度在实验早期明显低于野生型小鼠。但是当牙周炎进展至后期，HGF过表达转基因小鼠出现更重的炎症反应，并随着炎症的持续刺激而进行性加重骨破坏。IL-17/RANKL/TRAF6通路是HGF对牙周炎进展调控的一个信号通路。胰岛素样生长因子（insulin like growth factor，

IGF）是各种细胞类型的强效有丝分裂原和存活因子［58］，包括骨细胞。它在调节骨组织中的细胞增殖、分化和存活方面发挥着关键作用［59］。区别于HGF，IGF微调骨细胞对环境刺激的反应主要依赖于胶原蛋白和蛋白多糖等细胞外基质蛋白的合成。Peng等［60］研究重组人胰岛素样生长因子1（recombinant human IGF-1，rhIGF-1）对SD大鼠牙周组织中成骨细胞形成数量、正畸牙齿移动的影响，Wang等［61］研究IGF-1对糖尿病大鼠正畸牙齿运动中牙槽骨重塑及BMP-2表达的影响，结果显示IGF-1可以刺激牙周韧带中成骨细胞的形成，促进BMP-2表达和正畸牙齿移动。Alves等［62］利用脂质体包封表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF），旨在探讨局部递送EGF在OTM大鼠机械应力骨重塑中的作用。结果显示，EGF-脂质体组大鼠的牙移动更快以及破骨细胞数量更多，这与RANKL表达强相关。

上述各类细胞因子的功能综述见表1。

3 结语与展望

OTM相关的骨重塑调控机制是口腔正畸学的研究热点。细胞因子在OTM过程中发挥着关键作用，通过介导无菌性炎症、骨吸收、骨形成、血管化和免疫转变等生理功能，调控牙周组织的改建。尽管近年来相关研究取得了显著进展，但细胞因子在OTM中的具体作用机制尚未完全明确，且不同研究结果存在差异。未来研究应进一步探索细胞因子的时空表达模式及其相互作用网络，结合多学科技术手段，深入挖掘其在OTM中的作用机制。这将为开发基于细胞因子的新型正畸治疗策略提供理论基础，有望实现安全、高效、可控的正畸加速治疗。

利益冲突声明：本研究未受到企业、公司等第三方资助，不存在潜在利益冲突。

参 考 文 献

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（责任编辑：郑巧兰）