炎症反应与COPD伴呼吸衰竭住院患者短期再入院的关系

【摘要】 目的 分析炎症反应与慢性阻塞性肺疾病（COPD）伴呼吸衰竭住院患者短期再入院的关系。方法 纳入91例COPD伴呼吸衰竭住院患者进行前瞻性队列研究，根据患者在住院期间的并发症发生情况分为发生组（n = 17）与未发生组（n = 74），根据患者出院后30 d内再入院情况分为再入院组（n = 18）与非再入院组（n = 73）。另纳入91例单纯COPD患者为对照，比较单纯COPD组与COPD伴呼吸衰竭组、发生组与未发生组患者治疗前炎症指标［白细胞（WBC）、C-反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）］水平，使用多因素二元Logistic回归分析COPD伴呼吸衰竭患者30 d再入院的危险因素，绘制受试者操作特征（ROC）曲线，分析相关因素预测COPD或COPD伴呼吸衰竭患者短期再入院的价值。结果 治疗后COPD伴呼吸衰竭患者及单纯COPD患者的WBC、CRP、TNF-α水平低于治疗前（P均< 0.05）。COPD伴呼吸衰竭患者治疗前WBC、CRP、TNF-α水平高于单纯COPD患者（P均< 0.05）。COPD伴Ⅱ型呼吸衰竭患者治疗前WBC、CRP、TNF-α水平高于伴Ⅰ型呼吸衰竭患者（P均< 0.05）。发生组患者治疗前CRP、TNF-α水平高于未发生组（P均<0.05）。再入院组患者治疗前CRP、TNF-α水平高于非再入院组（P均< 0.05）。多因素二元Logistic回归分析调整混杂因素结果显示，CRP、TNF-α与COPD患者30 d再入院无关（P > 0.05），但无论是否调整混杂因素，CRP、TNF-α均为影响COPD伴呼吸衰竭患者30 d再入院的因素（P均< 0.05）。治疗前CRP、TNF-α单独及联合检测预测COPD伴呼吸衰竭患者30 d再入院的曲线下面积均超过0.70，具有一定的预测价值。结论 CRP、TNF-α在临床预测COPD伴呼吸衰竭患者短期再入院的效能较高，可根据二者水平制定治疗方案以降低患者再入院风险。

【关键词】 慢性阻塞性肺疾病；呼吸衰竭；炎症反应；C-反应蛋白；白细胞；肿瘤坏死因子-α；再入院

Study of the relationship between inflammatory reaction and readmission of hospitalized patients with chronic obstructive pulmonary disease complicated with respiratory failure

ZHENG Yulin， JIN Xuewen ， CHEN Kunlun， YAN Lihua

（Department of Respiratory and Critical Care， Yuhuan People’ s Hospital and Yuhuan Branch， the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University， Yuhuan 317600， China）

Corresponding author： JIN Xuewen， E-mail： 3577297962@qq.com

【Abstract】 Objective To analyze the relationship between inflammatory reaction and the short-term readmission of hospitalized patients with chronic obstructive pulmonary disease （COPD） complicated with respiratory failure. Methods Ninety-one hospitalized patients with COPD complicated with respiratory failure were included in this prospective cohort study. They were divided into the occurrence group （n = 17） and the non-occurrence group （n = 74） according to the occurrence of complications during hospitalization. They were also divided into the readmission group （n = 18） and the non-readmission group （n = 73） according to the 30-d readmission situation. Another 91 patients with COPD alone were assigned into the control group. The pre-treatment inflammation indicators （white blood cell （WBC）， C-reactive protein （CRP）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）） were compared between patients with COPD alone and COPD complicated with respiratory failure and different prognosis. The risk factors of 30-d readmission of COPD complicated with respiratory failure were identified by multivariate binary Logistic regression analysis. The receiver operating characteristic （ROC） curve was delineated to analyze the diagnostic values of these risk factors for the short-term readmission of COPD patients complicated with respiratory failure. Results After treatment， the levels of WBC， CRP， and TNF-α in COPD patients with respiratory failure and simple COPD were significantly lower than those before treatment （all P < 0.05）. The levels of WBC， CRP and TNF-α in patients with COPD complicated with respiratory failure before treatment were significantly higher than those in patients with COPD alone （all P < 0.05）. The levels of WBC， CRP and TNF-α in COPD patients complicated with type Ⅱ respiratory failure before treatment were significantly higher than those in patients complicated with type Ⅰ respiratory failure （all P < 0.05）. The levels of CRP and TNF-α in the occurrence group before treatment were significantly higher than those in the non-occurrence group （both P < 0.05）. The levels of CRP and TNF-α in the readmission group before treatment were significantly higher than those in the non-readmission group （both P < 0.05）. Multivariate binary logistic regression analysis showed that there was no significant correlation between CRP and TNF-α levels and the 30-d readmission of COPD patients after adjusting for confounding factors （both P > 0.05） .

However， regardless of the adjustment for confounding factors， CRP and TNF-α levels were significant factors affecting the 30-d readmission of COPD patients with respiratory failure （both P < 0.05） . The area under the ROC curve （AUC） of CRP， TNF-α and two combined before treatment for predicting 30-d readmission of COPD patients complicated with respiratory failure all exceeded 0.70， which had certain predictive value. Conclusions CRP and TNF-α yield high efficiency in predicting the short-term readmission of COPD patients complicated with respiratory failure. Treatment plans can be formulated according to CRP and TNF-α levels to reduce the risk of readmission.

【Key words】 Chronic obstructive pulmonary disease； Respiratory failure； Inflammatory reaction； C-reactive protein；

White blood cell； Tumor necrosis factor-α； Readmission

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmo-nary disease，COPD）是以可逆的持续性气流受限为特征的呼吸系统疾病，主要表现为咳嗽、咳痰、呼吸困难，严重者可导致呼吸衰竭，增加患者再入院、病死风险［1］。一项国外的研究显示，呼吸衰竭患者30 d再入院率为23%，且有36%患者在出院后死亡［2］。因此，如何有效地降低COPD伴呼吸衰竭患者的再入院率并改善其预后，是目前临床研究的重点之一。现已证实，炎症反应在COPD进展为呼吸衰竭中发挥重要作用，且可为COPD病情评估及预后提供客观参考，常见的炎症指标包括白细胞（white blood cell，WBC）、

C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、降钙素原（procalcitonin， PCT）等［3］。WBC计数增加多见于化脓性感染、烧伤及组织损伤等，是一种检测便捷、价格低廉的炎症指标；CRP是非特异性急性时相蛋白，在炎症刺激后由肝脏合成，反映机体的炎症反应；TNF-α是多种炎症细胞产生的细胞因子，具有广泛生物学活性，与肺部疾病的发生、进展密切相关［4-5］。而PCT是无激素活性的降钙素前肽物质，在健康人群血浆内水平极低，在发生细菌感染时其水平快速升高，但该指标多用于细菌感染性疾病的病情监测，对于其他病原体的诊断效能相对较差。因此，本研究分析WBC、CRP、TNF-α水平对COPD伴呼吸衰竭患者短期再入院风险的预测价值，为COPD伴呼吸衰竭再入院的预防与治疗提供参考。同时为确保各炎症因子水平不受临床治疗措施的影响，本研究中所纳入指标数据均为治疗前数据，以提高对COPD伴呼吸衰竭患者再入院的早期预测水平，改善患者预后。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2019年12月至2021年12月我院开展了一项前瞻性队列研究，对收治的COPD伴呼吸衰竭患者进行随访。纳入标准：①COPD符合《慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南（2018年）》［6］中的相关诊断标准，即以慢性咳嗽、咳痰、呼吸困难为表现，肺通气功能检查提示存在气流受限；②呼吸衰竭符合《内科学》第9版［7］中相关诊断标准，即Ⅰ型呼吸衰竭为动脉血气分析提示PaO2< 60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），Ⅱ型呼吸衰竭为PaO2 <

60 mmHg且PaCO2 > 45 mmHg；③经病原体检测提示细菌感染。排除标准：①合并间质性肺疾病、肺癌等其他肺部疾病者；②合并其他的严重感染性疾病者；③合并肝肾疾病或心脑血管疾病者；④合并恶性肿瘤、恶病质等患者；⑤合并结缔组织病、自身免疫性疾病者；⑥合并严重的糖尿病、高血压者；⑦体质量指数大于28 kg/m2或小于16 kg/m2

者；⑧生命体征不稳定，存在病死风险者；⑨病原体检测合并病毒、支原体等其他感染者。纳入符合上述标准的104例COPD伴呼吸衰竭住院患者进行研究，在研究过程中脱落13例，其中12例为家庭或个人原因主动退出，1例为意外死亡，最终纳入91例患者为研究对象。另外，采用便利抽样法抽取2019年12月至2021年12月我院收治的91例单纯COPD稳定期患者为对照，排除合并严重感染、其他肺部疾病、恶性肿瘤、严重糖尿病与高血压并发症等。COPD伴呼吸衰竭患者的年龄为（64.43±3.27）岁；COPD病程为（5.15±0.98）年。单纯COPD患者年龄为（64.62±3.41）岁；COPD病程为（5.19±1.03）年。本研究经我院医学伦理委员会批准（批件号：201911001），全部患者及家属已签署知情同意书。

1.2 治疗方法

患者入院后完善相关检查，根据患者病原体检测结果选择敏感抗生素进行抗感染治疗，同时给予支气管扩张剂、茶碱类药物及糖皮质激素治疗；采取经鼻高流量湿化氧疗，并针对Ⅱ型呼吸衰竭患者采取无创机械通气治疗，待患者症状缓解，临床稳定24 h以上予以出院。

1.3 临床资料收集

记录患者的年龄、性别、COPD病程、吸烟史（每天吸烟1支以上，且持续1年以上［8］）、基础疾病（高血压指非同日测量3次收缩压/舒张压 ≥ 140/90 mmHg；糖尿病指出现多饮、多尿、多食、体质量下降且随机血糖 ≥ 11.1 mmol/L，或空腹血糖 ≥ 7.0 mmol/L，或葡萄糖负荷试验2 h血糖 ≥ 11.1 mmol/L）、发病季节（春夏季、秋冬季）、呼吸衰竭类型（Ⅰ型、Ⅱ型）、COPD评估测试（COPD assessment test，CAT）评分、药物（抗生素、支气管扩张剂、茶碱类药物及糖皮质激素）、治疗措施（氧疗、机械通气）。

1.4 实验室指标检测

于患者入院当日或次日清晨以及出院前1日，采集空腹静脉血3 mL，使用F810S型血细胞分析仪（迈克医疗电子有限公司）测定WBC计数、血红蛋白（hemoglobin，Hb）质量浓度、中性粒细胞百分比（percentage of neutrophils，NEU%）；另采集空腹静脉血5 mL，离心分离15 min，转速3 500 r/min，

离心半径10 cm，取上层血清，平均分为2份（分别用于血清CRP、TNF-α水平检测），分别放入2根黄色管内，置于-20 ℃冰箱内保存待测，采用酶联免疫吸附法测定血清CRP、TNF-α水平，试剂盒由山东博冠生物技术有限公司提供。另于患者入院当日，对患者行肺功能测试，记录第1秒用力呼气流量占用力肺活量百分率（percentage of forced expiratory volume in first second to forced vital capacity，FEV1%）采集患者桡动脉血或股动脉血2 mL，经肝素抗凝后，使用ST2000型血气分析仪（武汉明德生物科技股份有限公司）测定经皮动脉血氧饱和度（percutaneous arterial oxygen saturation，SpO2）、动脉血氧分压（partial pressure of oxygen in artery blood，PaO2）、动脉血二氧化碳分压（partial pressure of carbon dioxide in artery blood，PaCO2）。

1.5 并发症发生情况、30 d再入院统计与分组

于患者住院期间记录COPD伴呼吸衰竭相关并发症情况，包括呼吸机相关肺炎、肺性脑病、肾功能损伤、肺源性心脏病；根据患者住院期间并发症发生情况分为发生组与未发生组。全部患者出院后均通过门诊、电话随访30 d，在随访期间出现COPD急性加重，指患者咳嗽、咳痰、呼吸困难加重，出现呼吸衰竭、肺性脑病等严重并发症，需要住院治疗；记录30 d内患者再入院情况，以再入院作为终点事件，记录患者随访时间。

1.6 样本量计算

本研究属非注册性临床试验，样本量计算采用简便方式：主要效应参数为定量指标炎症反应指标的单纯COPD和伴呼吸衰竭COPD的2组比较，故按定量资料成组研究设计。估算公式参考文献［9］。以CRP为例，根据预研究实践，2组均数差δ约为1.5～3.0，取最小值1.5，样本标准差S为2～3，取最大值3，最小的δ/S值约为0.5（1.5/3）。据此计算得各组样本量为85。实际每组纳入91例。

1.7 统计学方法

使用SPSS 25.0处理数据。应用Shapiro-Wilk正态分布检验计量资料正态性，符合正态分布计量资料以表示，组间比较行独立样本t检验，组内比较行配对t检验；计数资料以n（%）表示，组间比较行χ 2检验；用Kaplan-Meier曲线分析患者30 d内再入院情况；采用二元Logistic回归分析法分析炎症因子对再入院的影响；绘制受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，并计算曲线下面积（area under curve，AUC），分析治疗前CRP、TNF-α单独及联合预测COPD伴呼吸衰竭患者预后的价值，依据回归分析结果构建联合预测模型 ［10］。ROC AUC小于0.50视为无预测价值，ROC AUC 0.51～0.70视为预测价值较低，ROC AUC 0.71～0.90视为预测价值中等，ROC AUC > 0.90视为预测价值高［11］。双侧P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 COPD伴呼吸衰竭组与单纯COPD组一般资料比较

COPD伴呼吸衰竭组与单纯COPD组的性别、年龄、吸烟史、基础疾病、发病季节、药物、氧疗、机械通气情况比较差异均无统计学意义（P均> 0.05），COPD伴呼吸衰竭组患者的FEV1%、SpO2、PaO2、PaCO2水平低于单纯COPD组（P均<

0.05），COPD伴呼吸衰竭组CAT评分高于单纯COPD组（P < 0.05）。见表1。

2.2 COPD伴呼吸衰竭组与单纯COPD组治疗前后炎症指标变化

与治疗前相比，治疗后2组患者的WBC计数均减少，CRP、TNF-α质量浓度均降低（P均< 0.05）。COPD伴呼吸衰竭组患者治疗前后WBC计数和CRP、TNF-α质量浓度均高于单纯COPD组患者（P均< 0.05）。见表2。

2.3 不同类型COPD伴呼吸衰竭患者治疗前炎症指标比较

COPD伴呼吸衰竭患者中，Ⅰ型呼吸衰竭47例、Ⅱ型呼吸衰竭44例；COPD伴Ⅱ型呼吸衰竭患者治疗前WBC计数和CRP、TNF-α质量浓度高于伴Ⅰ型呼吸衰竭患者（P < 0.05）。见表3。

2.4 COPD伴呼吸衰竭患者并发症发生情况及治疗前炎症指标比较

91例COPD伴呼吸衰竭患者住院期间发生呼吸机相关肺炎8例，肺性脑病3例，肾功能损伤5例，肺源性心脏病1例。发生组治疗前CRP、TNF-α质量浓度均高于未发生组（P均< 0.05）。见表4。

2.5 单纯COPD患者并发症发生情况及治疗前炎症指标比较

91例单纯COPD患者住院期间发生呼吸机相关肺炎4例，肺性脑病2例，肾损伤1例，肺心病1例。发生组治疗前CRP、TNF-α质量浓度均高于未发生组（P < 0.05）。见表5。

2.6 COPD伴呼吸衰竭患者30 d再入院情况

91例COPD伴呼吸衰竭患者30 d再入院18例，再入院率为19.8%（18/91），均出现COPD急性加重，且伴有呼吸困难加重症状而住院。出院后随访30 d，并以患者再入院作为终点事件，随访9～30 d，中位随访时间为17 d。见图1A。

2.7 单纯COPD患者30 d再入院情况

91例单纯COPD患者30 d再入院9例，再入院率为9.89%（9/91），均出现COPD急性加重，且伴有呼吸困难加重症状而住院。出院后随访30 d，

并以患者再入院作为终点事件，随访时间为19～30 d，

中位随访时间为24 d。见图1B。

2.8 不同预后COPD伴呼吸衰竭患者的基线资料和实验室指标比较

再入院组有吸烟史者、Ⅱ型呼吸衰竭者比例均高于非再入院组（P均< 0.05），见表6。再入院组治疗前CRP、TNF-α质量浓度和CAT评分均高于非再入院组（P均< 0.05），FEV1%低于非再入院组（P < 0.05），见表7。

2.9 治疗前CRP、TNF-α与COPD伴呼吸衰竭患者、单纯COPD患者30 d再入院的关系

以COPD伴呼吸衰竭患者30 d再入院情况为因变量，以CRP、TNF-α质量浓度作为自变量进行多因素二元Logistic回归分析。无论是否调整混杂因素，结果均显示CRP、TNF-α质量浓度升高均为COPD伴呼吸衰竭患者30 d再入院的危险因素（P均< 0.05）。

以单纯COPD患者30 d再入院情况为因变量，以CRP、TNF-α作为自变量行进多因素二元Logistic回归分析，调整混杂因素结果显示，CRP、TNF-α质量浓度与COPD患者30 d再入院均无关（P 均> 0.05）。见表8。

2.10 治疗前CRP、TNF-α对COPD伴呼吸衰竭患者30 d再入院的预测价值

将治疗前CRP、TNF-α作为检验变量，将患者30 d再入院情况作为状态变量（1=再入院，0=非再入院），绘制ROC曲线（见图2），再按照上述回归分析模型1构建联合预测模型（Logit P = -0.100 +0.222×CRP质量浓度+0.404×TNF-α质量浓度），结果显示，治疗前CRP、TNF-α单独及联合检测预测COPD伴呼吸衰竭患者30 d再入院的AUC均超过0.70，具有一定的预测价值。见表9。

3 讨 论

呼吸衰竭是COPD病情进展引起肺通气或换气功能严重障碍，可导致低氧、CO2潴留，严重会损伤脑细胞、心血管，引起肺性脑病、心搏骤停等严重并发症，增加患者住院治疗次数，并威胁患者生命安全［12-13］。一项2020年的研究显示，COPD合并呼吸衰竭的患者30 d再入院率为19.60%［14］。本研究中91例COPD伴呼吸衰竭患者30 d再入院率为19.78%，与上述研究相近。这也说明COPD伴呼吸衰竭患者再入院风险高，不仅会影响患者的身心健康、缩短患者生存时间，也给家庭、社会带来沉重负担。

COPD急性加重期最常见的诱因为病毒或细菌引起的气管-支气管感染，引起肺功能快速下降，肺泡持续破坏。既往研究表明，中性粒细胞与淋巴细胞比值及血小板/淋巴细胞比值作为系统炎性指标，在描述COPD患者机体炎症变化的状态时具有简便、高效的特点，与过敏性指标外周血嗜酸性粒细胞和血清总IgE联合，能够准确地反映COPD患者病情的严重程度，并对治疗效果和预后的判断有重要作用［15-16］。本研究结果显示，与治疗前相比，治疗后COPD伴呼吸衰竭及单纯COPD患者的WBC计数减少，CRP、TNF-α质量浓度降低，不同病情程度的COPD、不同呼吸衰竭类型患者治疗前WBC、CRP、TNF-α水平存在差异。说明炎症反应在COPD伴呼吸衰竭患者疾病进展、预后中发挥重要作用。WBC为有核血细胞，是一组形态、功能在不同发育与分化阶段的混合细胞总称，其中中性粒细胞既可对抗入侵机体的病原菌，也可引起炎症反应，参与机体免疫病理损害；单核细胞可诱导淋巴细胞产生免疫反应，淋巴细胞在机体免疫应答中也发挥重要作用［17-18］。有学者指出，稳定期COPD患者外周血WBC计数多于正常体检人群，其CRP、纤维蛋白原水平高于正常健康体检人群，且该3项指标与COPD的急性加重有关，可以作为COPD急性加重的预测指标，当机体发生感染或感染程度加重会出现WBC计数及分类百分比改变，是评估感染严重程度的重要指标［19-20］。但影响WBC的因素较多，如急性中毒、失血溶血、药物治疗等，因此在预测COPD伴呼吸衰竭患者短期再入院中受到限制。

CRP在正常情况下水平极低，当机体受到病原菌感染后，CRP水平会急剧升高［21-22］。CRP与白细胞密切关联，可反映机体的全身炎症程度，不受年龄、抗生素等影响，对炎症反应的灵敏度、特异度高，广泛用于COPD患者病情程度的评

估［23-24］。TNF-α主要由单核-巨噬细胞分泌，具有多种生物学活性，可诱导黏附分子，介导炎症细胞在炎症部位聚集，并激活中性粒细胞、T细胞等，增加细胞毒性，加重机体的炎症反应，参与COPD伴呼吸衰竭的发生、进展［25-26］。此外，TNF-α也是介导肺泡巨噬细胞、上皮细胞等多种细胞凋亡的重要递质，TNF-α还能直接促使呼吸道血管内皮细胞凋亡，引起气道重塑，加重COPD患者气道阻塞，进一步引起疾病进展，发展为呼吸衰竭，并影响患者肺功能，增加患者再入院风险［27-28］。因此，积极检测血清CRP和TNF-α水平对于评估COPD患者病情，及时采取有效措施改善其预后有重要作用。

本研究显示CRP、TNF-α仅与COPD伴呼吸衰竭患者的再入院有关，与单纯COPD患者的再入院无关。进一步ROC曲线分析结果显示，治疗前CRP、TNF-α单独及联合检测预测COPD伴呼吸衰竭患者30 d再入院的AUC超过0.70，具有一定的预测价值；尤其当CRP、TNF-α的cut-off值分别取24.430 mg/L、40.335 ng/L时，可获得最佳预测价值，这进一步说明CRP、TNF-α单独及联合检测对COPD伴呼吸衰竭患者短期再入院具有较好的预测价值。既往临床主要通过检测COPD患者呼吸力学、血气分析指标等评估患者的病情程度，但以上指标受多种因素影响，对患者是否会发生呼吸衰竭及预后的预测价值有限［29-31］。而通过测定COPD患者CRP、TNF-α质量浓度，不仅能评估患者病情严重程度，还能预测COPD患者短期再入院风险，为早期制定相应的治疗方案提供依据。

综上所述，炎症指标CRP、TNF-α对COPD伴呼吸衰竭患者短期再入院的预测价值较高，可根据二者水平制定治疗方案降低患者再入院风险。本研究也存在一定局限，首先本研究为单中心、小样本研究，病例来源较为单一，研究结果可能有偏倚；其次本研究的周期较短，仅观察了COPD伴呼吸衰竭患者的短期预后，未进行长期随访，后续需要进行多中心、大样本量的研究，并长期跟踪随访，观察患者远期预后情况，进一步对本研究的结论加以验证。

参 考 文 献

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（责任编辑：林燕薇）