血管平滑肌细胞线粒体与腹主动脉瘤发生发展的研究进展

周强 曹勖 王睿

【摘要】腹主动脉瘤（AAA）是以腹主动脉壁发生持续性扩张为主要特点的血管疾病，破裂后常导致严重后果。血管平滑肌细胞（VSMCs）是构成血管中膜的重要组成部分，负责调节血管的直径和血流，以维持正常的血液循环和血压。VSMCs线粒体作为VSMCs氧化代谢的中心，在能量产生和细胞代谢中发挥重要作用。近年来，越来越多的研究表明，VSMCs线粒体功能障碍与AAA的发生发展密切相关。现从VSMCs线粒体与氧化应激和炎症、线粒体DNA损伤、线粒体动力学异常和细胞代谢四个方面探讨VSMCs线粒体损伤在AAA发生发展中的研究进展，旨在为AAA未来的治疗和预防提供新的策略。

【关键词】腹主动脉瘤；血管平滑肌细胞；线粒体；氧化应激；线粒体DNA损伤

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.05.014

Vascular Smooth Muscle Cell Mitochondria and Abdominal Aortic Aneurysm Formation and Development

【Abstract】Abdominal aortic aneurysm （AAA） is a vascular disease characterized by the continuous dilation of the abdominal aorta wall，and its rupture often leads to severe consequences.Vascular smooth muscle cells （VSMCs） are a crucial component of the vascular wall，responsible for regulating vessel diameter and blood flow to maintain normal blood circulation and pressure.The mitochondria of VSMCs serve as the center of cellular oxidative metabolism，playing a significant role in energy production and cell metabolism.In recent years，an increasing amount of research has shown a close association between mitochondrial dysfunction in VSMCs and the development of AAA.This article explores the research progress on VSMCs mitochondrial damage in the context of AAA development，focusing on four aspects：mitochondrial involvement in oxidative stress and inflammation，mitochondrial DNA damage，mitochondrial dynamics abnormalities，and cell metabolism.The aim is to provide new strategies for the future treatment and prevention of AAA.

【Keywords】Abdominal aortic aneurysm；Vascular smooth muscle cells；Mitochondria；Oxidative stress；Mitochondrial DNA damage

腹主动脉瘤（abdominal aortic aneurysm，AAA）是一种退行性病变，表现为主动脉壁的持续性扩张，当腹主动脉的直径扩张至正常直径的1.5倍时，称为AAA［1］。AAA与男性、高龄和吸烟呈正相关［2］，大多数的AAA并无临床症状，通常在检查时被发现［3］，部分AAA也可因各种并发症而被发现，如肠道缺血产生的腹痛、肾脏缺血产生的腰痛，以及血栓栓塞产生的下肢疼痛等［4］。当腹主动脉扩张到一定的程度时，血管不能支持血液循环的压力，就会发生腹主动脉夹层和AAA破裂，这也是AAA最严重的两个并发症。如果未得到及时的诊断治疗，死亡率为89%～95%［5］。腹主动脉血管壁主要由三层组成：内膜、中膜和外膜。血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）是一种特殊类型的平滑肌细胞，这些细胞位于血管壁的中膜，负责塑造和调整血管的外观和尺寸以管理血液流动，确保各种组织和器官获得足够的氧气和养分供应，同时维持适宜的血压水平［6］。VSMCs线粒体是一种在VSMCs内广泛存在的双膜结构细胞器，其最重要的功能是通过三羧酸循环及氧化磷酸化产生三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）向细胞提供能量，这一过程也同时产生活性氧（reactive oxygen species，ROS）［7］。

1 AAA的严重并发症

1.1 腹主动脉夹层

腹主动脉夹层是指在血液压力的作用下，血液进入动脉内膜层和外膜层之间的裂隙，最终形成夹层［8］。腹主动脉夹层的临床症状多样化，常表现为剧烈的持续性胸背痛、腹痛等症状。此外，患者还可能出现心悸、呼吸困难、出汗、面色苍白等表现。影像学检查在腹主动脉夹层的诊断中起着关键作用，包括超声检查、CT血管造影、磁共振成像。其中CT血管造影能清晰地显示腹主动脉夹层的位置、范围和解剖结构，有助于明确诊断［9］。腹主动脉夹层的治疗方案包括保守治疗和手术治疗。保守治疗主要包括药物治疗控制血压和心率、戒烟、限酒、控制体重等。当夹层无法通过保守治疗控制或出现严重并发症时，手术治疗是一种有效的治疗选择，主要包括开放手术和内腔修复术两种方式［10］。

1.2 AAA破裂

当腹主动脉夹层进一步进展，血液在压力的作用下突破动脉壁的外膜层，即会发生破裂。临床表现主要包括疼痛、休克和腹部体征等方面［11］。患者通常会有剧烈的腹背部疼痛，疼痛呈“刀割样”或“爆裂样”，并向下腹部放射，常伴面色苍白、出冷汗、四肢厥冷等休克症状。同时，患者可能会出现腹部膨隆，腹部压痛、反跳痛等明显体征。结合影像学检查结果，可明确诊断［12］。AAA破裂是一种危及生命的急性状况，诊断明确后需立即实施急救处理。首要任务是维持患者的生命体征稳定，包括维持呼吸、循环，控制出血等。另外，要辅以药物镇痛、抗休克、抗感染，为外科手术争取宝贵时间。

2 AAA的病理概述与VSMCs线粒体功能的关系

AAA的病理过程涉及VSMCs的凋亡与表型转变，细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的降解，蛋白水解酶的作用，以及炎症免疫微环境的变化［13］。许多研究已证实AAA中膜的VSMCs一部分由收缩型转化为合成型［14］。相较于收缩型VSMCs，合成型VSMCs收缩力下降，腹主动脉更容易形成瘤；同时，合成型VSMCs分泌基质金属蛋白酶，导致ECM的广泛降解，破坏了ECM与VSMCs之间的连接，最终造成腹主动脉的顺应性降低；另一方面，合成型VSMCs分泌炎症因子和趋化因子介导免疫细胞浸润腹主动脉，进一步加重慢性炎症［15］。上述的病理改变最终导致腹主动脉中膜受损，动脉壁失去弹性，无法承受血流压力，逐渐扩张形成AAA。VSMCs线粒体是VSMCs内的能量生产中心，最主要的功能是通过氧化磷酸化产生ATP，这一过程同时也产生ROS。如图1所示，在VSMCs线粒体内膜上存在氧化呼吸链，本质是通过还原反应进行电子传递，同时传递H+，形成H+跨膜梯度，最终产生ATP 及H2O［16］。然而，其中有部分漏出的电子会与氧直接反应形成超氧阴离子自由基（O·﹣2），O·﹣2是ROS的重要来源［17］。VSMCs在维持血管张力方面需大量的能量，如果VSMCs线粒体的功能受到损害，VSMCs将面临能量供应不足的问题，这会导致其收缩和分泌功能受损，从而对血管的结构和功能产生负面影响。此外，VSMCs线粒体产生的过量氧自由基可损害细胞内的蛋白质、脂质和DNA，从而引发细胞受损［18］。另外，当线粒体受损时，可能释放细胞凋亡信号分子，如细胞色素C、凋亡诱导因子等［19］；同时，线粒体外膜通透性转换孔将会开放，线粒体失去膜的选择通透性，释放氧化还原物质，细胞内钙离子大量流入线粒体，引起线粒体钙超载，触发细胞凋亡途径，导致VSMCs凋亡［20-21］。总而言之，VSMCs线粒体与AAA之间存在密切联系，VSMCs线粒体的功能损害可能引发VSMCs的结构和功能异常，导致VSMCs的表型转变、凋亡，ECM的降解等。VSMCs作为腹主动脉中膜的主要成分，其损害会影响腹主动脉的正常生理状态，从而促进AAA的发生发展。

3 VSMCs线粒体损伤在AAA中的研究

在AAA研究领域，VSMCs线粒体损伤备受瞩目。近年来，学者们深入研究此现象，探究其在AAA形成和进展中的具体作用机制。VSMCs是主动脉壁的重要组成部分，在AAA的病理生理过程中扮演关键角色。线粒体作为细胞的能量中心和重要调节器，对VSMCs的生存和功能具有重要影响。根据最新研究，AAA中的VSMCs线粒体损伤主要与氧化应激和炎症、线粒体DNA损伤、线粒体动力学异常以及细胞代谢等方面密切相关（图2）。

3.1 VSMCs线粒体与氧化应激和炎症

氧化应激是指当细胞受到内外部的刺激、损伤或应激时，ROS的产生明显增加，超过细胞的清除能力，细胞内的氧化还原平衡被打破，进而引起脂质过氧化、蛋白质氧化、DNA损伤等，导致细胞结构和功能的异常。VSMCs线粒体是VSMCs内主要的氧化应激源，在AAA的VSMCs中，普遍存在线粒体功能障碍，氧化呼吸链受影响，使其无法正常产生ATP。同时，电子传递过程也会受到影响，导致H+跨膜梯度受损，进而引起线粒体膜电位的降低［22］。此时，线粒体功能受损，ROS的产生大幅度增加，进一步损伤VSMCs线粒体DNA，引发线粒体基因的突变及表达异常，形成恶性循环。呼吸链功能异常也会直接影响VSMCs线粒体的产能效率，增加VSMCs代谢应激，从而影响其生存。在一项研究中发现线粒体功能障碍能诱导高血压和AAA的发生，这一过程与二氢叶酸还原酶的缺失有关［23］。此外，VSMCs发生氧化应激的同时，也会刺激炎症因子的释放，发挥促炎作用［24］。有研究表明ROS可激活炎症信号通路，促进炎症因子的产生［25］，而血管炎症是AAA发展过程中的主要病理生理特征［26］。

3.2 VSMCs线粒体DNA损伤

Foote等［27］发现线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）的完整性和线粒体的功能降低会直接促进血管衰老。另外，Mercer等［28］的研究结果显示在载脂蛋白E基因敲除小鼠中，恢复VSMCs mtDNA的完整性可防止VSMCs的凋亡。mtDNA参与线粒体呼吸链的能量产生［29］，与核DNA相比，mtDNA在线粒体内靠近内膜氧化呼吸链，且缺乏组蛋白的保护，具有较高的突变率。mtDNA的异质性是指不同线粒体中的DNA序列可能存在变异或突变，导致它们在结构和序列上有所不同。当细胞内突变的mtDNA数量较少时，线粒体拥有一些内在的自我修复机制来应对mtDNA损伤，如mtDNA的修复酶，DNA骨架蛋白维持mtDNA的结构等。然而，这种自我修复的能力存在阈值，当突变的mtDNA数量过多，超过其自身的修复能力时，将导致病理进展［30］。同样，VSMCs线粒体内也存在一定的阈值，一旦达到这个阈值，VSMCs线粒体将不再能维持足够的能量产生和其他功能，VSMCs可能会代谢紊乱，甚至死亡。总的来说，AAA的形成与VSMCs mtDNA的损伤有关，mtDNA的损伤会导致VSMCs线粒体功能受损，进而影响VSMCs的正常功能。

3.3 VSMCs线粒体动力学异常

线粒体动力学包括线粒体沿细胞骨架的运动，线粒体结构的调节，以及持续的分裂、融合等动态过程［31］，这一过程对于维持细胞内线粒体的健康状态、能量平衡以及应对细胞环境的变化至关重要。线粒体分裂由多种蛋白质复合体调控，其中动力相关蛋白1（dynamin-related protein 1，Drp1）和其受体蛋白如线粒体分裂蛋白1（fission 1，Fis1）在此过程中起核心作用。Drp1能识别线粒体外膜上特定的结合位点，并通过鸟苷三磷酸依赖性的机制使线粒体发生分裂。与此相反，线粒体融合主要由线粒体融合蛋白1、线粒体融合蛋白2和线粒体内膜融合蛋白等蛋白质调控［32］。这两种过程不是孤立的，它们在细胞内部相互关联，相互平衡，并且二者的改变都会影响线粒体的形态和分布。研究［33］显示，线粒体融合蛋白2可抑制VSMCs的增殖并诱导其凋亡。此外，Cooper等［34］发现，在AAA中，血管紧张素Ⅱ诱导Drp1磷酸化和线粒体分裂，后者随着Drp1和Mdivi-1（线粒体分裂抑制剂）的沉默而减弱。血管紧张素Ⅱ还能诱导血管细胞黏附分子-1的表达，增强VSMCs的白细胞黏附和线粒体耗氧量，而Mdivi-1能减弱这一作用，表明线粒体分裂与AAA密切相关。VSMCs线粒体处于不断的融合分裂当中，生理状态下，融合与分裂的速度相当，线粒体的数目与形态保持稳定。VSMCs线粒体融合减少会导致线粒体DNA丢失，从而产生呼吸链障碍的线粒体［35］。线粒体自身存在一种清除受损线粒体并维持正常线粒体活性的机制，称之为线粒体自噬［36］，即功能障碍的线粒体会被感知和标记，随后被包裹在自噬体中并与溶酶体融合，从而完成线粒体的降解，细胞利用其中成分合成新的细胞器和蛋白。VSMCs线粒体自噬可清除受损的VSMCs线粒体，避免ROS的过量积累和对平滑肌的损伤，从而保护VSMCs免遭进一步的破坏。为了维持VSMCs线粒体的稳态，其融合和分裂必须保持活跃，低效的融合和分裂会加速VSMCs老化［37］。总的来说，VSMCs线粒体的动力学异常会导致线粒体稳态的破坏，最终导致VSMCs的损伤和凋亡，加速AAA的发生发展。

3.4 VSMCs线粒体与细胞代谢

线粒体是细胞动力源和重要的代谢反应场所，对于维持代谢和能量平衡是必不可少的。AAA的形成和发展需大量的能量供应，而VSMCs线粒体的功能异常会导致能量代谢的失衡，影响VSMCs的正常功能。在调控VSMCs代谢的过程中，多种信号分子和通路发挥重要作用，如丝裂原激活蛋白激酶是一种能感知细胞能量状态并调节代谢的重要信号分子，其活化能促进葡萄糖摄取和氧化磷酸化［38］。线粒体代谢功能主要包括三大方面：氧化磷酸化、三羧酸循环和脂肪酸氧化。日常摄入的营养物质在体内会被分解为各种代谢产物（如脂肪酸、葡萄糖等）［39］，当线粒体发生代谢障碍，代谢产物会在体内大量蓄积，诱发慢性代谢疾病，如肥胖、2型糖尿病和动脉粥样硬化［40］。同时由于体内葡萄糖和游离脂肪酸水平升高，会促进乙酰辅酶A的产生，高水平的乙酰辅酶A会刺激线粒体产生过量ROS［41］。ROS可损伤VSMCs内的DNA、蛋白质和脂质，导致VSMCs损伤和炎症反应，进而促进AAA的形成。

4 AAA的治疗及其潜在治疗靶点

目前AAA的主要治疗方案是传统开放手术修复（open surgical repair，OSR）和腔内动脉瘤修复术（endovascular aneurysm repair，EVAR），尚缺乏有效的药物可延缓或逆转AAA的进展［42］。传统的OSR是一种标准的治疗方式，在处理AAA时需外科医生切开患者的腹部，直接剥离瘤体并缝合人工血管。尽管该方法历史悠久且在一些复杂情况下仍是首选治疗方法，但其致命弱点包括手术创伤大、患者恢复时间长和并发症风险高等［43］。近年来，EVAR已成为治疗AAA的主流选择，其基本原理是将一种特殊的支架，也称为覆膜支架，通过体内小切口，用导管将支架引入到AAA内，覆膜支架在目标位置释放后，会自行展开，贴合主动脉壁，从而在不需开腹的情况下隔离瘤体并恢复血管的正常血流。与OSR相比，EVAR具有很多显著优点，包括创伤更小、围手术期死亡率较低、住院时间缩短以及短期生活质量改善［44］。然而，EVAR也有其局限性，包括支架移位、术后内漏以及需长期监控，这些都必须通过长期的随访来管理［45］。对于每个患者来说，选择哪种手术方式应该由医生根据具体情况来决定。

针对VSMCs线粒体的AAA临床药物实验及应用仍较为有限，尽管如此，关于二者关系的研究仍在积极进行中。近年来，研究者对AAA中的分子标记物的作用进行了深入探究，尝试发现新的治疗靶点。核受体NR1D1是配体反应性转录因子的核受体超家族的一员，参与昼夜节律、代谢、炎症和心血管过程。Sun等［46］的一项基础研究显示，核受体NR1D1通过靶向VSMCs线粒体三羧酸循环关键酶顺乌头酸酶2来调节AAA的发展，补充α-酮戊二酸（顺乌头酸酶2的下游代谢产物）有利于预防和治疗小鼠的AAA。Fis1是线粒体动力学中的一个关键分子，参与调控线粒体的分裂过程，影响线粒体的形态和数量。Cooper等［34］发现，Fis1可抑制VSMCs线粒体分裂，并阻止AAA的形成。这些发现指出，NR1D1和Fis1在AAA中可能作为调节VSMCs功能的关键分子，它们的异常表达与AAA的发展密切相关。因此，对它们的表达调控及其信号传导途径的理解，有助于将这些蛋白作为潜在的治疗靶点，从而开发出新的治疗AAA的策略。

5 小结及展望

总之，VSMCs的线粒体损伤在AAA的发生发展中起到至关重要的作用。氧化应激、炎症、线粒体DNA损伤、动力学异常和代谢障碍均会促进AAA的发生发展。目前对于AAA的治疗主要是外科手术修复或血管内介入，尚无有效的药物来治愈或缓解AAA。随着研究的深入和技术的进步，未来可能会出现更为精细化和个性化的治疗方法，这既包括新的手术技术，也包括基于分子机制的靶向药物治疗。药物治疗的目的是在AAA进展的早期延缓甚至逆转主动脉扩张，避免造成主动脉夹层破裂。研究人员正在寻找与AAA形成和发展相关的关键蛋白质靶点，药物可设计成针对这些蛋白质的特定结构或功能，以干预疾病的进展。因此，以VSMCs线粒体为治疗靶点，通过调节主动脉VSMCs线粒体功能，维持其稳态，或许是未来AAA药物治疗的新思路。

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