心肌肌球蛋白抑制剂在梗阻性肥厚型心肌病治疗中的研究现状

姚舜禹 罗素新 黄毕

【摘要】梗阻性肥厚型心肌病（OHCM）是一种常染色体显性遗传病，以室间隔不对称性肥厚为主要表现，传统的治疗方法主要以改善症状为主，缺乏针对梗阻引起的血流动力学异常的特异性药物。随着对疾病研究的不断深入及药物研发的进展，针对梗阻性肥厚的病理生理学基础的药物——心肌肌球蛋白抑制剂应运而生。目前的试验结果表明，心肌肌球蛋白抑制剂可有效减轻左心室流出道梗阻，改善患者的纽约心功能分级和生活质量。该药的短期有效性和安全性已被证实，但长期的疗效目前尚在进行临床试验评估。现就心肌肌球蛋白抑制剂在OHCM中的作用机制并结合近期的临床试验结果及在未来OHCM中的治疗地位进行综述。

【关键词】梗阻性肥厚型心肌病；心肌肌球蛋白抑制剂；流出道梗阻；短期预后

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.05.004

Cardiac Myosin Inhibitors in Treatment of Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy

【Abstract】Obstructive hypertrophic cardiomyopathy （OHCM） is an autosomal dominant genetic disease characterized by asymmetric hypertrophy of the interventricular septum.Traditional treatment methods mainly focus on improving symptoms and lack specific drugs for hemodynamic change caused by obstruction.With the deepening of research on the disease and the progress of drug development，drugs based on the pathophysiology of obstructive hypertrophy—Cardiac myosin inhibitors have emerged.Current experimental results show that cardiac myosin inhibitors can effectively reduce left ventricular outflow tract obstruction，improve patients New York Heart function assessment and quality of life.The short-term efficacy and safety of the drug have been confirmed，but the long-term efficacy is currently being evaluated in clinical trials.This article reviews the mechanism of cardiac myosin inhibitors in OHCM，combined with recent clinical trial results and the treatment status of OHCM in the future.

【Keywords】Obstructive hypertrophic cardiomyopathy;Cardiac myosin inhibitors;Outflow tract obstruction;Short-term outcome

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一种常染色体显性遗传病，以室间隔不对称性肥厚为主要表现，根据是否有左心室流出道（left ventricular outflow tract，LVOT）梗阻分为梗阻性肥厚型心肌病（obstructive hypertrophic cardiomyopathy，OHCM）和非梗阻性肥厚型心肌病，其中OHCM在全世界成年人的发病率约为1/500［1］，中国HCM的整体发病率约为1/200［2］，其中OHCM约占1/3［3］。OHCM由于明显的LVOT梗阻进而出现因血流动力学改变导致的晕厥、心绞痛、心力衰竭甚至猝死等，是中青年猝死的首位病因［4］。

目前对OHCM的治疗包括药物治疗和手术治疗。药物治疗包括β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂等，它们主要通过减慢心室率，降低左心室收缩力而减轻LVOT压差，进而缓解相关临床症状。手术治疗主要是通过手术切除肥厚的室间隔（Morrow术）或室间隔酒精消融术，人为造成局部心肌梗死，从而减弱室间隔的收缩，减轻LVOT梗阻［5-6］。但无论是药物治疗还是手术治疗都有局限性，如Morrow术尚不能在普通医疗机构广泛开展，化学消融术对冠状动脉的解剖要求较高，迫切需研发出作用于HCM发病的分子机制的药物。近年来，一种叫心肌肌球蛋白抑制剂的药物应运而生，目前上市或在研的心肌肌球蛋白抑制剂主要有mavacamten和aficamten（目前暂无中文名）［7-8］。有研究［8］显示，心肌肌球蛋白抑制剂可通过降低心肌过度收缩减轻LVOT梗阻。现结合OHCM的病理生理机制及心肌肌球蛋白抑制剂在OHCM中的研究进展做一综述。

1 OHCM的病理学特点及病理生理机制

基因突变是OHCM的主要病因，有研究［9］显示，约60%的OHCM可检测到基因突变，其中编码β-肌球蛋白重链基因（MYH7）和心脏型肌球蛋白结合蛋白C基因（MYBPC3）是HCM最主要的致病基因。β-肌球蛋白重链是组成粗肌丝的一个重要结构，在肌肉收缩过程中参与横桥的形成，产生收缩能力［10］。MYH7基因的突变导致三磷酸腺苷酶活性增加、横桥形成的数目增加及舒张功能下降［11］。引起HCM中三磷酸腺苷酶活性增加的主要原因可能是肌球蛋白的静息状态不稳定，从而使其转变为部分活化或完全活化的状态。正常情况下，未结合的β-肌球蛋白重链头部处于超松弛状态和无序松弛状态的平衡中。在超松弛状态下，肌球蛋白处于完全抑制的状态，不参与横桥的形成，其三磷酸腺苷酶活性也处于最低状态。在无序松弛状态下，肌球蛋白可参与横桥的形成，但不主动参与横桥循环［12-14］。相比之下，无序松弛状态下的三磷酸腺苷酶活性比超松弛状态下高10倍［10］。OHCM的发病机制是由于肌球蛋白超松弛状态的稳定性下降，更多的肌球蛋白从能量消耗较低的超松弛状态转变为无序松弛状态，从而导致了横桥形成增多，心肌过度收缩［13，15］。同时心肌的过度收缩通过促肥大、促纤维化、促炎症等信号通路激活促进心肌肥厚和心肌纤维化等心脏重构［16］，最终导致室间隔肥厚和流出道狭窄，继而产生晕厥、心绞痛和心律失常等症状。

2 心肌肌球蛋白抑制剂的药理作用

心肌肌球蛋白抑制剂通过稳定肌球蛋白的松弛状态和减少肌球蛋白的无序松弛状态，从而减少横桥的形成，最终达到降低心肌收缩能力、优化心肌能量代谢、改善心肌舒张功能的目的［12-13］。有研究［17］表明，mavacamten可通过以上机制改善OHCM动物模型的二尖瓣前叶收缩期前移现象并减轻LVOT梗阻。此外，动物实验［8］中mavacamten还可改善心室肥大、心肌细胞排列紊乱和心肌纤维化，达到从病理和病理生理层面治疗OHCM的目的。

aficamten是第二代心肌肌球蛋白抑制剂，其药理作用与mavacamten相似，但二者存在显著的药代动力学差异。相比mavacamten，aficamten的半衰期更短，可每两周滴定1次剂量，血药浓度也可在短时间内达到稳态［7］。此外，aficamten的剂量-效应曲线较低，使其有更宽的治疗窗［18］。

3 心肌肌球蛋白抑制剂相关的临床试验

3.1 mavacamten

mavacamten是第一代心肌肌球蛋白抑制剂，于2016年问世，至今针对mavacamten已开展了数项临床试验，证实了其治疗OHCM的有效性［19］。

PIONEER-HCM研究［20］是一项2期开放标签试验，共纳入21例症状性OHCM患者，旨在评估mavacamten治疗OHCM的有效性和安全性。该研究将21例OHCM患者随机分为A、B两个队列，A队列（n=11）接受10～20 mg/d的mavacamten治疗，B队列（n=10）接受2～5 mg/d的mavacamten治疗。该研究结果显示，两个不同剂量的mavacamten均可显著降低运动后LVOT压差，其他次要终点（包括峰值耗氧量、静息和

瓦尔萨尔瓦动作后LVOT压差、呼吸困难评分）也显著改善。

紧随PIONEER-HCM研究之后的是EXPLORER-HCM试验［21］，这是一项3期随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入251例症状性OHCM患者，按1：1随机分配到mavacamten组与安慰剂组，接受为期30周的治疗。结果显示，mavacamten组患者LVOT梗阻、纽约心功能分级、运动耐力较安慰剂组均有显著改善。该研究将患者对mavacamten有“最佳反应”定义为其纽约心功能分级提高至少1级以及静息时LVOT梗阻消失。mavacamten组“最佳反应”的比例显著高于安慰剂组（27.4% vs 0.8%）［21-23］，进一步证实了mavacamten可显著降低OHCM患者的LOVT压差，改善患者的预后。

VALOR-HCM试验［24］是一项3期双盲、安慰剂对照研究，共纳入112例症状明显且有室间隔减容术指征的OHCM患者，随机分为mavacamten组和安慰剂组，主要终点为患者需进行室间隔减容术治疗或在治疗第16周仍符合指南推荐的室间隔减容术治疗指征的复合终点。次要终点包括治疗第16周运动后LVOT压差、纽约心功能分级改善≥1级的患者数、堪萨斯城心肌病调查问卷、N末端脑钠肽前体和肌钙蛋白I的变化［24-25］。结果显示，治疗16周后安慰剂组中有76.8%的受试者仍有室间隔减容术的指征或接受了室间隔消融术，而mavacamten组中有17.9%（HR=58.9%，95%CI 44.0%～73.9%，P＜0.001）［24］。此外，接受mavacamten治疗的患者在负荷后LVOT梗阻、纽约心功能分级和心脏生物标志物方面也有明显改善。

近期刚刚公布了EXPLORER-CN试验［26］的结果，这是一项以中国OHCM患者为研究对象的临床试验，共纳入81例OHCM患者，其中mavacamten组54例，安慰剂组27例。结果显示，治疗30周时mavacamten组瓦尔萨尔瓦动作后LVOT峰值压差较基线变化与安慰剂组的差异为-70.29 mm Hg（1 mm Hg=0.133 3 kPa），两组有显著性差异，而且这种获益从第4周起即出现并持续整个研究期间。同时，mavacamten治疗也改善了各次要终点，包括第30周时静息LVOT压差、纽约心功能分级、生活质量、心脏生物标志物以及左心室质量指数。EXPLORER-CN试验证明了mavacamten治疗中国OHCM患者的有效性。

这些临床试验的结果表明，mavacamten可有效降低OHCM患者的LVOT梗阻，改善临床症状和生活质量。目前尚有一系列临床试验正在开展，包括PIONEER-OLE［20］、MAVA-LTE［27］及HORIZON-HCM［28］等，其中PIONEER-OLE是PIONEER-HCM 2期开放标签延伸试验，MAVA-LTE是MAVERICK-HCM和EXPLORER-HCM患者开放标签的延伸试验，HORIZON-HCM是一个3期的开放标签、单臂研究，评估mavacamten在有症状的日本OHCM患者中长期治疗的安全性和耐受性。但由于OHCM整体发病率低，临床试验的样本量较小，同时，OHCM的临床异质性很强，不同临床表型的患者是否从mavacamten中获益一致需更多的研究进一步证实。

3.2 aficamten

aficamten是第二代心肌肌球蛋白抑制剂，能选择性抑制心肌肌球蛋白，减少每个心动周期中活性肌球蛋白产生横桥的数量，从而抑制心肌过度收缩。相比mavacamten，目前针对aficamten开展的临床试验数量有限。

REDWOOD-HCM试验［29］是一项2期临床研究，旨在评估OHCM患者使用不同剂量aficamten的安全性和耐受性。该试验结果显示，aficamten治疗2周即观察到OHCM患者静息时和瓦尔萨尔瓦动作时LVOT压差显著降低，临床症状得到显著改善，心脏生物标志物水平显著降低，这些指标的变化与aficamten的剂量呈正相关。同时，aficamten耐受性良好，有2例患者左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）降低至50%以下，并在减少剂量后LVEF恢复正常。国内刚完成了有关aficamten在健康受试者安全性、耐受性及药代动力学的1期临床试验［30］，结果显示，健康受试者的安全性和耐受性良好，药代动力学特征和西方人群的结果相似，为国人使用aficamten提供了临床数据。

SEQUOIA-HCM［31］是一项目前正在进行的3期临床试验，将评估aficamten对OHCM患者心肺运动能力和生活质量的影响，预计于2023年年底完成。此外，REDWOOD-OLE试验目前正在进行为期5年的延长试验，以验证aficamten长期的疗效和安全性。结合mavacamten多项临床研究和aficamten相关临床试验的结果，aficamten可望成为继mavacamten后指南推荐的用于治疗OHCM的又一药物。

4 心肌肌球蛋白抑制剂的安全性

由于心肌肌球蛋白抑制剂的生物学效应为负性肌力作用及心输出量降低，可能导致晕厥前兆甚至晕厥发作、LVEF降低等不良反应，但目前的临床试验［25］显示，mavacamten单独使用或与β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂联用均具有良好的耐受性。在这些不良反应中，晕厥前兆和晕厥是最常见的不良反应，在使用mavacamten的患者中晕厥前兆的发生率为27%。在EXPLORER-HCM试验［25］中，mavacamten组有7例患者的LVEF降低至50%以下，但在停药后LVEF恢复正常。在PIONEER-HCM试验［20］中，3例患者在较高的mavacamten血药浓度（695～1 500 ng/mL）时LVEF降低至50%以下，停药后LVEF也恢复正常。同样在REDWOOD-HCM试验［29］中也观察到 aficamten剂量与LVEF降低有一定的相关性，但在停药后LVEF均恢复正常。虽然为可逆性影响，发生率也不高，但在使用心肌肌球蛋白抑制剂的过程中应监测LVEF，如LVEF降低至50%以下，需停药后随访LVEF的变化。

尽管目前的临床试验证明了心肌肌球蛋白抑制剂治疗OHCM的有效性和安全性，但主要还是短期内的结果，EXPLORER-LTE研究［32］近期公布了中期报告，在为期84周的时间内，心肌肌球蛋白抑制剂显著改善了LVOT梗阻、纽约心功能分级并降低了心房钠尿肽水平，但仍需更多的研究结果来明确其长期的有效性和安全性。

5 未来展望

针对OHCM，最新的心肌病指南推荐用药主要包括β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂和心肌肌球蛋白抑制剂［33］。在这些药物中，推荐首选最大耐受剂量的无血管扩张作用的β受体阻滞剂。若患者无法耐受β受体阻滞剂，建议使用最大剂量的钙通道阻滞剂，如维拉帕米。可在β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂的基础上加用丙吡胺帮助缓解症状。当使用β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和/或丙吡胺治疗无效或耐受性差时，推荐心肌肌球蛋白抑制剂用作二线治疗用药［33］。因此，目前心肌肌球蛋白抑制剂在指南中的地位仍为二线用药，其作为一线药物使用前仍需更多的临床证据。目前正在进行的MAPLE-HCM试验［34］将比较美托洛尔和aficamten对OHCM患者运动耐量的影响，预计将于2025年结束，其结果有助于评估心肌肌球蛋白抑制剂可否作为OHCM的一线治疗用药。对于LVOT压差≥50 mm Hg、症状严重（纽约心功能分级 Ⅲ～Ⅳ级）以及接受最大耐受剂量药物治疗后仍有劳力性晕厥或原因不明的复发性眩晕患者，指南推荐外科或介入治疗，其中由空军军医大学西京医院刘丽文教授原创的Liwen术式采用超声指导下经皮从肋间将射频消融穿刺针置入肥厚的室间隔进行消融，以解除LVOT梗阻。从目前结果看，Liwen术式可显著降低LVOT峰值压差、减少室间隔厚度及改善活动耐量［35］，可望在未来成为治疗OHCM安全有效的微创方法。在尚不能开展外科或介入治疗的医疗机构，药物治疗的地位显得更加重要，如有安全有效的药物治疗能持续、稳定地降低OHCM患者的LVOT压差，改善心脏结构和功能，无疑将是OHCM患者的福音，而心肌肌球蛋白抑制剂是唯一针对OHCM发病机制源头进行治疗的药物，相信随着临床证据的增多，其在指南中的推荐地位将会越来越高，可望成为OHCM的一线及首选的治疗用药。

6 结论

OHCM是一类基因突变导致的以LVOT梗阻为主要表现的疾病，近年来的药物治疗进展主要是研发了针对肌球蛋白过度收缩的药物——心肌肌球蛋白抑制剂mavacamten和aficamten。临床试验表明，这两种心肌肌球蛋白抑制剂可有效降低OHCM患者LVOT峰值压差，改善心脏功能和生活质量及心脏相关生物标志物水平，但由于临床证据有限，目前指南仍将心肌肌球蛋白抑制剂作为二线用药推荐。此外，目前心肌肌球蛋白抑制剂相关的临床试验仍有局限性，一是样本量较小，二是多是短期随访的结果，三是缺乏以心血管硬终点为结局的研究。因此，需更多的研究进一步明确心肌肌球蛋白抑制剂治疗OHCM的有效性和安全性。

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