盐皮质激素受体拮抗剂的研究进展

符灵智 许剑峰 马彦卓 陈瑜 杨茜 齐书英

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在神经激素内稳态中发挥重要作用，RAAS的激活导致醛固酮产生，醛固酮结合盐皮质激素受体（MR）参与维持机体水和电解质平衡，还能诱导促炎活性，并最终导致心、肾等靶器官功能障碍和衰竭。盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）作为利尿剂调节水、电解质平衡，可用于治疗原发性醛固酮增多症、高血压、心力衰竭（HF）和慢性肾脏病（CKD）等。临床上最常用的MRA是螺内醋，属于甾体类化合物，由于它对MR的选择性低，在肾脏中分布的浓度是心脏的6倍，因此服用后高钾血症的发生率高。依普利酮为第二代MRA，也是甾体类结构，但对MR的选择性高，抗醛固酮活性较螺内酯强，副作用也低。第三代MRA包括Finerenone、Esaxerenone、AZD9977、Apararenone、KBP-5074，具有非甾体类结构，对MR的选择性高，在心脏和肾脏平衡分布，不易产生高钾血症。

1 甾体类MRA

1.1 螺内酯

螺内酯已用于治疗HF 50多年，之前主要被认为是保钾利尿剂，可单独使用或和噻嗪类利尿剂联合使用，缓解HF患者症状、体征以及降低血压。最初发现MR在肾小管细胞中表达，并与钠潴留和钾丢失相关。此后，越来越多的证据表明，MR在血管平滑肌细胞、内皮细胞中有表达，甚至在心肌、大脑、肾脏以及眼睛中均有表达[1]。

1999年，RALES研究人员开始评估在严重射血分数降低的心力衰竭[HFrEF，左室射血分数（LVEF）＜35%]患者中使用MRA是否会降低心血管死亡率和心力衰竭住院率（HHF）。结果表明，在1 663例纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级Ⅲ～Ⅳ级的HFrEF患者中，使用螺内酯（25 mg/d）能降低30%的死亡风险以及出现HF进展和猝死的概率，改善NYHA分级和HHF[2]。当时慢性HFrEF患者的治疗策略是使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）。有人认为，使用ACEI和β受体阻滞剂（BB）会抑制醛固酮的生成。启动RALES研究的主要原因之一是Staessen等[3]发现在原发性高血压患者中，尽管ACEI能有效降低血浆醛固酮水平，但通常在用药6个月时，血浆醛固酮水平往往会上升至或超过基线水平，即醛固酮逃逸或醛固酮突破。Brilla等[4]研究表明，螺内酯可以抑制心肌和血管纤维化。

目前欧洲心脏病学会心力衰竭指南[5]推荐甾体类MRA作为ACEI和BB治疗HFrEF的第三线疗法。但是2014年的TOPCAT研究证明，3 445例射血分数保留的心力衰竭（HFpEF，LVEF＞45%）患者应用螺内酯（15～45 mg/d）治疗不能降低有症状HFpEF患者的主要转归风险（心血管死亡、心搏骤停或HHF）[6]。

1.2 依普利酮

螺内酯利尿效果较差，并具有抗性激素的副作用，依普利酮具有更高的选择性，但与MR的结合程度较低。6 642例急性心肌梗死14 d内的患者随机分为依普利酮组（平均剂量为42.6 mg）和安慰剂组，2组均应用标准的药物治疗，包括ACEI/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、BB、利尿剂和阿司匹林，平均随访16个月后，依普利酮组全因死亡率的相对风险降低15%，心血管疾病死亡率或住院率的相对风险降低13%。依普利酮组严重高钾血症（≥6 mmol/L）的发生率显著高于安慰剂组（P＝0.002）[7]。2002年，依普利酮用于治疗心肌梗死后慢性HF。

在HF标准治疗基础上，2 737例轻度HF患者被随机分为依普利酮25～50 mg/d或安慰剂组，平均随访21个月后，依普利酮组比安慰剂组死亡风险、全因住院治疗风险、LVEF＜30%的患者HHF、最近（＜6个月）因心血管原因住院率均降低，轻度HF患者的症状（NYHA Ⅱ级）减轻，依普利酮也被证明可以降低新发心房颤动的发生率[8]。

依普利酮没有活性代谢物，其半衰期比螺内酯的活性代谢物短得多。Cook等[9]发现长期服用100 mg依普利酮后，稳定状态下依普利酮的半衰期为4 h。Weinberger等[10]证明，每天2次依普利酮对高血压患者的降压效果高于每天1次。

2 非甾体类MRA

2.1 Esaxerenone

Esaxerenone是高亲和力和高选择性的MRA，有多个Ⅱ期临床研究了Esaxerenone的降压作用。426例日本原发性高血压患者接受12周的降压治疗，使用1.25、2.5或5 mg/d的Esaxerenone分别使静息收缩压降低了10.7、14.3、20.6 mmHg，而安慰剂组仅降低7.0 mmHg[11]。2项多中心、开放的、非随机剂量递增研究测试中度肾功能不全[估算肾小球滤过率（eGFR）≥30～60 ml/（min·1.73 m2）的日本高血压患者使用Esaxerenone的疗效和安全性，患者均无2型糖尿病伴蛋白尿，主要疗效终点是治疗12周后静息收缩压为≥140～180 mmHg和舒张压为≥140～180 mmHg，Esaxerenone单一治疗或与RAAS抑制剂联合治疗均显示出强大的抗高血压作用。在Esaxerenone单一治疗组和联合治疗组中，血清钾增加量分别为（0.3±0.3）mmol/L和（0.4±0.3）mmol/L。12.1%的联合治疗组患者出现血清钾水平≥5.5 mmol/L，但未达到需要减少剂量或中断治疗的血清钾水平，而单一治疗组患者未出现此现象[12]。

在ESAX-HTN研究[13]中，1 001例高血压患者被随机分为2.5、5 mg/d的Esaxerenone组和50 mg/d依普利酮组，并治疗12周。2.5 mg/d Esaxerenone组患者静息收缩压降低13.1 mmHg，50 mg/d依普利酮组降低11.9 mmHg，而5 mg/d Esaxerenone组降低16.5 mmHg。Esaxerenone抗高血压更有效的可能机制是作用持续时间长。与依普利酮相比，Esaxerenone组血清钾水平升高的发生率略高。

ESAX-DN研究[14]是对455例合并有2型糖尿病和微量白蛋白尿[尿白蛋白肌酐比值（UACR）为45～300 mg/g]的高血压患者使用Esaxerenone进行疗效和安全性评价的多中心Ⅲ期临床试验。已经接受RAAS抑制剂治疗的高血压患者被随机分为安慰剂组或1.25 mg/d组（根据血清钾水平并逐渐将Esaxerenone加至2.5 mg/d），52周后Esaxerenone组UACR降低。与ESAX-HTN的研究数据一致，Esaxerenone组高钾血症发生率显著升高，包括血清钾≥6.0 mmol/L或2次连续测量的血清钾≥5.5 mmol/L，4%患者因血清钾升高而停药。Esaxerenone可有效降低高血压患者的血压，减少2型糖尿病患者的微量白蛋白尿。

2.2 Apararenone

Apararenone是非常长效的非甾体MRA。可惜目前缺乏关于它的临床前数据。目前仅发表了Ⅰ和Ⅱ期的研究结果。在Ⅰ期研究中，223名健康成人服用单剂量和多剂量的Apararenone后安全性和耐受性良好。单剂量和多剂量给药后观察到Apararenone和其活性代谢物1118174血浆半衰期极长（275～285 h和1 126～1 250 h）。Apararenone在肝脏进行代谢，可能经肠肝循环，并调节细胞色素P450酶和P-糖蛋白活性，14%通过尿液排出[15]。

在293例早期糖尿病肾病（UACR 50～300 mg/g）患者的Ⅱ期研究中表明，服用药物24周后，Apararenone以剂量依赖性方式显著降低UACR，且可导致eGFR轻度下降（与基线相比，中位变化6.6%～8.8%），最高剂量达到10 mg/d时，血清钾最多增加0.3 mmol/L[16]。

2.3 AZD9977

AZD9977是新型非甾体MRA，与MR亲和力及选择性与依普利酮相当[17]。AZD9977以剂量依赖性方式降低UACR，在临床Ⅰ期研究中，AZD9977安全性且耐受性良好，单次给药后的血浆半衰期为2～3 h，给药8 d后的半衰期为4～9 h，24%～37%通过尿液排出[18]。氟氢可的松刺激后，单剂量AZD9977（200 mg）导致尿液Na＋/K＋比率显著增加，与依普利酮（100 mg）相似[19]。

2.4 KBP-5074

KBP-5074是新型、高亲和力和选择性的非甾体MRA，与MR的结合亲和力高于2种甾体MRA。与其他甾体激素受体相比，KBP-5074选择性结合MR[20]。在Dahl盐敏感的高血压大鼠模型中，KBP-5074呈剂量依赖性方式降低血压，显著减少24 h尿白蛋白排泄，降低肾、心脏与体重的比率[20]。在健康志愿者、轻度/中度CKD（2期和3期）、重度CKD（4期）和血液透析患者进行的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验中，均证实了KBP-5074的安全性和耐受性[21-22]。在健康志愿者中，每天1次KBP-5074 0.25～0.5 mg，持续14 d，发现KBP-5074达到血浆峰值浓度为6 h，血浆半衰期为60 h[22]。轻度/中度CKD患者也有类似结果。1项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的BLOCK-CKD[22]研究对162例难治或控制不良的高血压和晚期CKD患者使用KBP-5074（0.25或0.5 mg/d）的安全性和有效性进行了评估。患者平均基线收缩压为155.3 mmHg，舒张压为87.7 mmHg。84 d后，KBP-5074 0.25 mg组收缩压比安慰剂组降低7.0 mmHg，KBP-5074 0.5 mg组降低10.2 mmHg，舒张压变化不大。KBP-5074组的UACR值有降低的趋势，但未达到统计学意义。3组高钾血症（5.6 mmol/L≤K＋＜6.0 mmol/L）发生率均增加，在KBP-5074 0.5 mg组中增加率最多，未观察到≥6.0 mmol/L的高钾血症患者[21]。

2.5 Finerenone

Finerenone是高选择性和特异性的非甾体类MRA，在临床前研究中发现，Finerenone对心肾损害具有保护作用。在醋酸去氧皮质酮高血压大鼠模型中，Finerenone显著降低心肌肥厚和脑钠肽前体（NT-proBNP）水平[23]，呈剂量依赖性降低UACR，且对大鼠肾脏的肾小球、肾小管和血管损伤均有保护作用。这些有益的效果是通过不降低血压来实现的，Finerenone比依普利酮更有效[23]。与非甾体类MRA相比，Finerenone在不同的啮齿动物模型中被证实有抗肥大、抗增殖、抗炎和抗纤维化的作用，且保护作用更强。Finerenone已被证明可抑制某些心脏促纤维化基因，而这些基因受依普利酮和螺内酯的调节效率较低，因此在左心室中产生明显更强的抗纤维化作用[24]。

Finerenone安全性和耐受性良好，由肾脏排泄程度轻微（＜1%），血浆半衰期短（2～3 h），且适用于肾功能衰竭患者，目前未发现活性代谢物[25]。在1项随机、双盲、2b期多中心MRA在HF患者中耐受性（ARTS-HF）研究中，共纳入1 055例因HF恶化而在急诊室就诊的2型糖尿病合并或不合并CKD的患者，平均年龄71岁。将患者随机分为6组，其中1组接受依普利酮，其他5组接受不同剂量的Finerenone，治疗90 d。主要终点为治疗90 d内血浆NT-proBNP降低超过基线水平30%，联合次要终点为任何原因死亡、心血管疾病住院或因心力衰竭恶化急诊就诊，并评测健康相关生活质量（QOL）。研究期间，所有药物剂量向上滴定，依普利酮组从隔天25 mg剂量开始，在30 d时增至25 mg/d，截至60 d时增至50 mg/d。Finerenone组分别从每天2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg或15 mg开始，30 d时只要血钾保持在≤5.0 mmol/L，则分别增至每天5 mg、10 mg、15 mg、20 mg和20 mg。截至90 d时，所有组别达到主要终点患者百分比相似，分别为依普利酮组37.2%，Finerenone各剂量组分别为30.9%、32.5%、37.3%、38.8%和34.2%。与依普利酮组相比，Finerenone（除外最低剂量）治疗的所有患者联合次要终点的发生率较低，其中每天10 mg起始剂量的Finerenone治疗组患者风险降低最明显（HR＝0.56，P＝0.0 157）。与依普利酮组相比，Finerenone组个体次要终点发生率也降低，包括心血管疾病住院（HR＝0.56，P＝0.0 229）、全因死亡（P＝0.0 262）和心血管死亡（P＝0.0 108）。Finerenone起始剂量每天7.5 mg和10 mg患者的QOL也一致优于依普利酮组[26]。在MRA耐受性（ARTS）Ⅱ期研究[27]中，HFrEF合并轻度/中度CKD的患者使用Finerenone与使用甾体类MRA药物螺内酯相比，高钾血症的发生率较低，Finerenone降低脑钠肽（BNP）、NT-proBNP和蛋白尿水平的效果与螺内酯相同。与依普利酮组相比，所有Finerenone剂量组患者的NT-proBNP水平下降超过30%。

在CKD和2型糖尿病患者中进行的MRA在糖尿病肾病患者中耐受性（ARTS-DN）研究[28]表明，在高钾血症导致高停药率的情况下，Finerenone可呈剂量依赖性方式降低UACR。事后分析显示，UACR的下降与血压或eGFR的变化无关，支持Finerenone血压独立作用的临床前数据[25,28]。在Finerenone在糖尿病肾病中的减缓肾衰竭和疾病进展（FIDELIO-DKD）研究[29]中，5 734例CKD合并2型糖尿病患者随机分为安慰剂组和Finerenone组（10、20 mg/d），所有患者均以最大耐受剂量接受RAAS阻断剂（ACEI或ARB）治疗。中位随访2.6年后，Finerenone比安慰剂组显著降低了主要终点事件（肾功能衰竭发病、至少4周内eGFR自基线持续下降≥40%、因肾病死亡）发生率和次要终点事件（心血管死亡、非致命性心肌梗死、中风、因HF住院）发生率。Finerenone组比安慰剂组高钾血症相关的中断发生率较高（2.3%对0.9%），但低于其他RAAS阻断试验。Finerenone对合并CKD的2型糖尿病患者心脏保护作用（FIGARO-DKD）双盲随机对照研究[30]纳入全球7 437例2型糖尿病合并轻中度CKD患者，旨在评估Finerenone在标准治疗基础上减少患者不良心血管事件的有效性和安全性。结果显示，与安慰剂相比，Finerenone可显著降低2型糖尿病合并CKD患者主要终点事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因HF住院）发生风险达13%（HR＝0.87，95%CI：0.76～0.98，P＝0.026），且亚组分析表明无论患者UACR及eGFR基线水平如何，Finerenone均有一致的心血管获益。

3 小结

MRA是治疗各种心血管和肾脏疾病的基石。多项研究表明，MRA在改善UACR水平、难治性高血压、HF引起的心脏重构和血管损伤方面具有重要作用，并降低心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因HF住院的心血管复合终点事件。非选择性甾体类MRA（如螺内酯），在临床上被广泛使用，但是由于其高钾血症等副作用，需要保留改善心肾功能作用、并降低副作用的药物出现。虽然依普利酮是螺内酯最安全的替代品，但像Finerenone这样的非甾体类MRA新药物可能是更有希望的替代品，其高钾血症风险较低，并且与其他非选择性MRA相比，其心血管和肾脏获益相当。但是Esaxerenone、AZD9977、Apararenone、KBP-5074这些新型的非甾体类MRA仍需大量的研究证明其对心肾功能的影响。