针灸治疗奥沙利铂致周围神经病变的研究进展

吴涛凭 冯绪康 卢超 李荣荣 陈炜吉 方剑乔

奥沙利铂（Oxaliplatin）是第三代铂类化疗药物，以其优效及副作用少的优势，被广泛用于治疗结直肠癌等消化道恶性肿瘤。但奥沙利铂对周围神经具有明显的毒副作用，导致奥沙利铂致周围神经病变（oxaliplatin induced peripheral neuropathy，OIPN）的产生。OIPN属于剂量相关性化疗后周围神经病变，其严重程度与化疗次数、药物剂量密切相关。目前对该病的治疗以对症处理为主，针灸在治疗OIPN方面疗效确切，不仅能够提高化疗患者的生活质量、改善外周感觉异常，也为临床治疗该病提供可行的治疗方法。本文对不同针灸疗法治疗OIPN的相关研究进行综述。

1 OPIN发病机制的认识

奥沙利铂致OIPN的特征是外周感觉异常（麻木、疼痛等）和运动症状遇冷加重［1］，其加重的原因可能与脯氨酰羟化酶（prolyl hydroxylase，PHD）抑制导致的瞬时电位锚定蛋白1（transient receptor potential ankyrin 1，TRPA1）活化相关［2］。根据该病的发病机制、临床表现、症状持续时间等方面，可将其分为急性与慢性两种［3］。急性OIPN除外四肢远端冷敏性感觉异常和疼痛外，亦可见咽部感觉异常甚至发生急性喉痉挛，以上症状通常在用药几个小时后就能出现，在第3天达到峰值［4］，停药后1周内症状逐渐消失。其发病机制与电压门控Na+通道（voltage-gated sodium channels，VGSCs）长期开放改变［5］以及背根神经节的过度兴奋性相关［6］，电压门控Ca+通道（voltage-gated calcium channels，VGCCs）也被证实密切参与奥沙利铂介导的神经毒性的发生［7］。慢性OIPN，又称蓄积性周围神经毒性，常见症状有感觉异常（痛觉过敏）、运动障碍（精细动作不能），持续时间可长达6～12个月，甚至数年。其发生与剂量累积相关，研究显示当奥沙利铂累积剂量＞770 mg/m2时发生慢性OIPN的概率为74%［8］，发病主要机制有DNA损伤［9］、线粒体损伤［10］、过度氧化应激［11］、背根神经节损伤［12］以及神经胶质细胞活化相关的神经炎症［13］等。

OIPN在传统医学中并无此病名的描述，相关症状在古籍中有所论述。如《素问·痹论》“风寒湿三气杂至，合而为痹也”“痹或痛，或不仁”；《素问·痿论》曰：“肉痿者，得之湿地也……今水不胜火，则骨枯而髓虚，故足不任身，发为骨痿”；《金匮要略·血痹虚劳病》曰：“血痹……身体不仁……黄芪桂枝汤主之”，表明该病与“痹症”“血痹”“痿证”“不仁”等关系密切。该病病机总以“虚”为本，以“瘀”为标［14］。积病日久，久病入肾，肾精不足化血化气，又因化疗药物为大毒之品损伤脾胃，气血生化乏源，以致亏虚；化疗药物蓄积体内日久而为瘀，经络被阻，津液不得常道而行则为痰，痰瘀交织。经络阻滞、气血无力推动，脉络失养，四肢在远，气血则更不易到达，不荣、不通则痛，故见以四肢远端的麻木疼痛、运动障碍为主的临床表现。

2 针灸治疗OIPN

2.1 普通针刺 吴勇等［15］将60例接受奥沙利铂化疗的腹部肿瘤患者随机分为单纯化疗组、甲钴胺加化疗组和针刺加化疗组，观察针刺防治奥沙利铂神经毒性的临床疗效。穴位取合谷、内关、曲池、血海、足三里、三阴交，针刺1次/d，6次为1个疗程。西药组予甲钴胺注射液0.5 mg静脉注射，1次/d，连续治疗3 d为1个疗程，单纯化疗组则未予干预措施。采用Levi感觉神经毒性评分作为疗效评价指标，结果显示针刺治疗组与西药对照组神经毒性分级均低于单纯化疗组（P＜0.05），而针刺治疗组与西药对照组神经毒性分级的差异无统计学意义（P＞0.05）。BAO等［16］通过真假针刺组对比的设定，对直肠癌、乳腺癌等患者进行临床干预，结果显示真针刺组在第8周治疗结束后患者平均疼痛减轻幅度最大，证实针刺在镇痛方面确有效果也反映出针刺存在累积效应，疗效需要在多次治疗后才逐渐显现。此外，在改善手脚麻木方面，真针刺组较假针刺组具有明显优势。卢凯仑等［17］将52例患者随机分为针刺联合中药治疗和甲钴胺组，比较两组的周围神经毒性、卡氏功能（KPS）评分以及神经传导速度（NCV）。结果显示，治疗组对降低周围神经毒性的总有效率80.77%，对照组总有效率为30.76%，治疗组神经毒性分级低于对照组（P＜0.05）、对照组KPS评分改善低于治疗组（P＜0.05）、治疗组NCV提高高于对照组（P＜0.05）。综上所述，普通针刺能够加快损伤神经的修复从而提高NCV，主观反映在能够提高患者生活质量，同时也表明针刺“四关穴”［18］，能够发挥较好的镇痛效果，这也能够进一步提高患者的生活质量。

2.2 电针 （1）常规电针：孙贤俊等［19］招纳66例接受奥沙利铂化疗患者，对照组采用还原型谷胱甘肽1,500 mg/m2静滴治疗，1次/d，14 d为1个疗程，治疗组在对照组基础上增加电针治疗，主穴选择关元、血海、足三里并连接电针仪，配穴根据临证加减，电针频率为50～100 Hz，治疗1次/d，14 d为1疗程。采用NCV这一项客观指标反映电针改善神经损伤程度；以主观Levi感觉神经毒性评分反映感觉恢复情况。结果显示在改善感觉神经毒性评分上治疗组总有效率76.5%，在有效病例中治愈17例，对照组总有效率为46.9%，治愈8例，在改善神经传导速度上，治疗组左侧腓神经、右侧尺神经的运动神经传导速度（MNCV）高于对照组（P＜0.01），双侧尺神经感觉神经传导速度（SNCV）较对照组高（P＜0.05）。（2）经皮穴位电刺激经（transcutaneous electrical acupoint stimulation，TEAS）：是一种特殊的无创穴位电刺激，因其无创操作克服针刺时的疼痛，更易被患者所接受［20］，具有良好的镇痛、改善循环等作用。潘晓君等［21］纳入300例接受奥沙利铂化疗出现末梢神经炎的肺癌患者，常规组在化疗前1 d予1 mg维生素B12肌注，穴位组在化疗第1、5、8、14、21天在合谷、曲池、足三里、三阴交、太冲穴行经皮穴位电刺激，波形采用30～100 Hz疏密波，时间30 min，假穴位组在穴位组所取穴位旁肌肉进行刺激，其余同穴位组，评估指标包括：周围神经炎分级及简化舒适量表评分。结果显示第28天治疗后穴位组神经炎发生率为4.3%低于假穴位组的18%和常规组的25.5%，在第8天干预穴位组的舒适度评分高于常规组与假穴位组（P＜0.05）。综上，电针能够治疗奥沙利铂化疗后引起的神经炎症、缩短损伤神经修复时间，从而提高神经传导速度，改善四肢异常感觉。基础研究也［22-23］证实电针不但能够缓解奥沙利铂诱导的机械痛，还可以改善冷痛，其机制可能是电针通过影响胆碱能和5-羟色胺能抑制系统继而缓解奥沙利铂介导的疼痛［24］。

2.3 艾灸 （1）单纯艾灸：刘玲玲等［25］将60例符合纳入标准的患者随机分为实验组和对照组，实验组予以艾灸双侧涌泉和劳宫，对照组予以甲钴胺片口服，比较治疗后两组神经毒性分级的降低水平，对照组总有效率60.0%，而实验组总有效率86.7%。贺菊芳等［26］将100例患者分为两组，对照组予甲钴胺500 mg肌注，观察组在对照组基础上在合谷、内关、外关、曲池等穴位处施以艾灸，治疗1周后观察组神经毒性反应较对照组明显降低（P＜0.05）。王成风等［27］比较艾灸（足三里、悬钟、手三里、手五里、外关）与甲钴胺对奥沙利铂神经毒性的治疗效果，以Levi感觉神经毒性评分和KPS评分作为评价指标，结果显示艾灸组治疗后神经毒性反应较甲钴胺组降低，艾灸组生活KPS评分提高率为53.33%，甲钴胺组为23.33%。（2）艾灸联合中药浸泡：郭海丽［28］应用黄芪桂枝五物汤熏洗联合艾条悬灸进行治疗，将100例患者随机分为4组，分别为A组口服甲钴胺片0.5 mg；B组在A组治疗基础上加艾灸治疗，取合谷、内关、外关、曲池，1次/d；C组在A组基础上加上黄芪桂枝五物汤熏洗，持续浸泡20 min，1次/d；D组在A组基础治疗上，联合B、C组治疗，评估和记录周围神经毒性等级以及生活质量，结果表明艾灸组在周围神经毒性下降比例中优于口服甲钴胺组，且在中药熏洗联合艾灸组，神经毒性降级以及生命质量评分远超单用一种治疗方法组。侯妍利等［29］纳入100例患者，随机分为观察组，采用通络散（黄芪、桑枝、桂枝、艾叶、鸡血藤、红花、络石藤、威灵仙、秦艽）温水浸泡手脚，联合自拟丁桂饼（丁香和肉桂）隔物灸，穴位选取上肢手三里、曲池、合谷，下肢血海、足三里、三阴交，1次/d，20 min/次，共治疗15 d。对照组仅温水浸泡联合隔物灸，观察指标包括神经毒性分级、NCV以及生活质量。结果显示治疗组在降低神经毒性分级的总有效率（88%）高于对照组（50%）。以上研究证实尽管施灸部位及施灸类型不同，艾灸均能够改善微循环，加速损伤神经的修复，有效缓手脚麻木疼痛的症状，提高患者的痛阈值。疼痛及麻木的缓解进一步改善情绪功能，进而又改善患者的社会功能。研究表明艾灸疗效满意，操作简便，适合临床推广用以治疗OIPN。

2.4 温针灸 苏碧莹等［30］纳入100例患者，随机分为中药组、温针灸组、中药联合温针灸组和观察组，其中观察组予以化疗药物，针灸组选穴为合谷、内关、曲池、血海、足三里、三阴交，在以上穴位针柄上置2 cm的燃烧艾卷，1次/d，直至化疗结束。中药组为口服黄芪桂枝五物汤（黄芪30 g、生姜25 g、桂枝15 g、白芍15 g、大枣4枚），1剂/d，口服至化疗结束。观察指标为神经传导速度以及神经毒性分级。治疗后各组患者的SNCV较治疗前均有所下降，其中以观察组下降最为明显，其次为中药联合温针灸组，治疗前后中药组与温针灸组无论在NCV还是神经毒性分级方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。上述研究表明，温针灸尽管不能阻止化疗药物对神经的损伤，但可能加速损伤神经的自身恢复达到治疗四肢麻木的效果。

2.5 其它治疗 包括穴位注射以及揿针治疗。研究表明［31-32］中药联合甲钴胺注射液于手三里、足三里穴位注射能够减轻奥沙利铂引起的神经毒性反应、显著提高NCV、改善患者生活质量。苏子舰［33］采用皮内针的方法治疗胃肠癌患者化疗后的OIPN，结果显示揿针针刺能够有效降低慢性OIPN的发生率。综上所述，穴位注射与揿针等干预均对OIPN有一定的疗效，且一定程度上能够提高患者的生活质量。

3 小结与展望

现代医学将OIPN分为急性与慢性，传统医学中则将该病分为初期与后期。一般认为急性OIPN病多在初期，邪气未深，治当以驱邪、泻实为主，治疗上多选用针刺、电针、穴位注射与揿针等通络散邪方法，取穴以八风、八邪、曲池、外关、合谷、太冲等泻实穴位为主，急性OIPN可能向慢性OIPN演变，故急性期应尽早干预，以期减少疾病朝慢性发展。对于慢性OIPN，久病入络入肾，气血亏虚，OIPN的整个过程中，“本虚标实”贯穿疾病始终，当以补为主，寓泻于补，为实邪留有出路，泻用针法，补则用火灸。“针之不及，灸之所宜”应用悬灸、温针灸等“通补”方式对改善患者的长期生活质量尤为关键，穴位则多考虑足三里、关元、气海、三阴交、血海等以温阳补虚。综合既往研究可知，针灸联合中药、穴位注射、西药等疗法对OIPN具有确切的临床疗效，能够加速受损神经的修复从而改善四肢麻木，促进神经炎症吸收而减轻疼痛。