单眼白内障手术对侧眼眼表及细胞因子研究进展

罗映月，唐丽，铁金军

作者单位：贵州医科大学临床医学院，贵州 贵阳550004

白内障（cataract）是我国乃至全球老年人视力损害甚至致盲主要的眼病之一，随着病人对于手术中的舒适程度、术后的视觉和生活质量等各方面期望值相应提高，白内障手术已经不再是传统的复明手术。白内障超声乳化吸除术凭借创伤小、效率高、前房反应轻及术后恢复快等优势成为现阶段临床治疗年龄相关性白内障最有效的手段［1］，到2020年，全世界大约每年有超过3 000 万人接受该手术［2］。眼科手术大多存在双眼对称性，特别是晶状体手术，手术程序几乎相同，且白内障术中麻醉方式大多采用局部或表面麻醉，相对来说是无痛的，但已行第一眼白内障手术的病人在行第二眼手术时常抱怨疼痛较第一次显著增加。研究［3］表明减轻白内障手术过程中的疼痛可以提高病人在手术过程中的配合意愿并提高他们对手术的满意度。自Mowatt 等［4］研究首次指出病人第二眼白内障手术中的疼痛确实会比第一眼增加，现已有越来越多证据提示双眼神经和免疫系统之间存在相互协调作用，这有可能是手术眼引起的一种交感炎症性反应的存在，使得单眼白内障术后对侧未手术眼眼表及细胞因子发生改变［5］。为了避免白内障术后灾难性的眼内炎发生，双眼连续白内障手术比双眼同时白内障手术更常见［6］。双眼连续白内障手术［7］是目前治疗病人双眼白内障的理想方法，但双眼手术间隔时间仍然存在争议。临床上双眼连续白内障手术的时间间隔通常是在第一眼术后1 周、1 个月，甚至几个月之间，近来Alio 等［8］因考虑到手术成本、双眼立体视觉、神经适应不延迟等重要因素，建议在手术当日连续行双侧白内障手术，即双侧同时白内障手术 （CCBS），但由于相应风险增加，目前还存在争议。目前研究证明，第一眼白内障术后对侧未手术眼房水中的 CSF3、MCP-1 及P 物质等细胞因子在1周左右显著增加，且在此期间内泪液功能产生改变，近来亦有研究［9］表明该研究中62.5%的病人抱怨在第一眼术后隔1 周行第二眼手术时疼痛加剧，而当手术时间间隔延长至1 个月时，这一比例下降至25%，因此，仔细监测和管理对侧未手术眼以及合理设置连续白内障手术双眼手术的间隔时间，对于提高病人术中及术后提高满意度以及视力质量显得尤为重要。

1 细胞因子

在白内障领域，存在这样一个现象：病人抱怨第二眼术中眼部疼痛较第一眼显著加重。众所周知，疼痛与炎症密切相关，而细胞因子作为介导和控制免疫和炎症反应的分泌蛋白，可直接通过激活感觉神经末梢中相应的疼痛感知受体而引起自发性的对疼痛超敏反应［10］。曾经有学者推测第一眼白内障手术后对侧未手术眼可能存在类似亚临床交感反应，且通过对比双眼术前房水中炎症细胞因子改变，可以探究第一眼白内障术后对侧眼房水中的炎症因子是否会受到第一眼手术的影响，从而可在分子生物学水平探索第二眼白内障手术较第一眼白内障手术疼痛增加的可能机制［11］。近来研究显示，通过现代分子生物学技术，可以检测到第一眼行白内障手术后，可诱发对侧未手术眼房水中细胞因子谱及水平改变。

1.1 单核细胞趋化因子-1（MCP-1）MCP-1 由单核细胞、巨噬细胞及其他细胞产生，是第一个被发现的 C-C 趋化因子［12］。MCP-1［13］可通过与其特异性受体CCR2 结合发挥生物学活性，是迟发性免疫反应的关键作用因子，其与炎症和疼痛的发生密切相关。MCP-1 可通过增强外周痛觉神经元的功能，也可通过提高自发兴奋性突触后电流强度，并降低自发抑制性突触后电流的强度，以增强痛觉信号在脊髓后角胶状质层神经元中传递的效能，从而导致中枢敏感化的产生。Hu等［14］通过从35例第一眼及 36例第二眼白内障病人获得的房水中细胞因子进行验证，表明在第一眼白内障手术后对侧眼房水中的MCP-1 表达显著增加（1 152.810 ng/L 比916.570 ng/L，P＜0.05）。MCP-1 作为一种与疼痛相关的炎症趋化因子，可能是交感神经性眼病的生物标志物，这也提示第一只眼白内障手术后对侧眼可能存在交感性眼葡萄膜炎。方蕾［15］等也表明相比第一只手术眼，第二只眼的房水CCL2/MCP-1、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子水平升高，由此推测第一眼白内障手术破坏眼睛完整性（血-水屏障损伤、晶状体蛋白暴露等）可能导致眼内抗原暴露，从而引起手术眼以及对侧未手术眼产生类似于交感性眼炎的免疫反应，并推测第二眼的免疫反应高峰期发生在第一眼术后3 周左右，且第二眼房水中升高的TNF-α 可能也与第二眼存在较高的疼痛敏感性（痛觉过敏）有关［16］。近来有研究［17］表明在第二眼白内障手术期间的疼痛感知与第二眼房水中MCP-1 水平显著相关，但MCP-1 的高峰在第一眼术后第1 周和第6 周，提示MCP-1 水平的变化可以作为双侧白内障病人第一次和第二次超声乳化眼部手术期间预测病人感知疼痛的因子。这一发现可为临床医生对序贯白内障手术时机的选择、优化治疗和临床决策等提供参考。考虑到术中疼痛可能会降低病人在手术过程中的配合意愿和对手术的满意度而增加手术难度，有学者通过阻断 MCP-1 和（或）其同源受体CCR2［18］以及在小鼠中敲除CCR2 可观察到神经损伤后神经性疼痛减轻［19］。这一发现可能是治疗此种疼痛的潜在靶点。Zhang 等［20］也提出在第一只眼和第二只眼手术间隔1 周或6 周时，术前使用普拉洛芬滴眼液可减少第二只眼白内障手术期间的疼痛感，尤其是在第一只眼手术后1周时，效果更好。除了普拉洛芬，还有另一种非甾体抗炎药可供选择，溴芬酸作为具有抗炎活性的非甾体抗炎药，Hoy 等［21］建议0.07%的溴芬酸可用于白内障手术后控制术眼炎症和疼痛，但该药能否抑制MCP-1水平并缓解连续第二只眼白内障手术后的疼痛感，还有待研究。

1.2 粒细胞集落刺激因子（CSF3）CSF3与炎症及剧烈疼痛感觉密切相关，CSF3可以直接调节中性粒细胞群，也可以直接与虹膜和睫状体的感觉神经末梢相互作用，引起疼痛。国内有学者［9］为模拟人类情况，建立颈上神经节切除 （SCGx）及未切除颈上神经节的兔子模型并进行白内障手术。在人白内障手术后及动物模型中，第一眼手术后对侧眼房水中的CSF3 表达持续增加，1 周达到峰值，并且研究观察到第一眼手术后间隔一周行第二眼手术的病人最常抱怨第二眼手术疼痛，这与CSF3的趋势变化高度一致。该研究表明破坏第一眼的交感神经通路可有效减少对侧眼的炎症，而不是破坏对侧眼的交感神经通路，这证明了交感神经的同侧控制模式。研究亦表明CSF3 可诱导角膜三叉神经元过度兴奋，而白内障手术的疼痛正是由三叉神经节所支配的眼周围组织的感觉神经末梢（如睫状神经和角膜神经）所感知。以上研究提示CSF3和交感神经活动可作为眼部手术的潜在镇痛靶点，然而交感神经元信号如何控制对侧眼的CSF3浓度，以及中间传出因子是什么需进一步研究明确。据报道，CSF3 驱动的中性粒细胞活性可介导眼部自身免疫，可作为葡萄膜炎的治疗靶点［22］，这提示我们可进一步寻找或者开发一种能降低白内障术中疼痛且副作用较小的眼药。

1.3 P物质（SP）SP是速激肽家族的成员之一［23］，神经衍生的P物质可调节免疫细胞和细胞因子的变化，参与许多生物过程。例如，作为介导伤害性传递的重要神经递质参与疼痛神经系统调节免疫炎症反应［24］。Cattaruzza 等［25］研究表明SP 也可通过β-arrestin 依赖性机制增强免疫细胞（包括 T 细胞和中性粒细胞）的迁移能力，从而导致神经源性炎症，值得一提的是，SP 水平的增加会导致MCP-1 等趋化因子的产生增加，从而将炎症细胞吸引到特定部位［26］。有研究［27］表明糖尿病病人首眼白内障手术后1 天或1 周后，SP 表达在对侧眼中显著增加，而在正常病人中则没有，提示SP和MCP-1可能通过减少高血糖诱导的氧化损伤而协同发挥保护作用，首次证明SP 相关的免疫反应参与了糖尿病病人第一眼白内障手术后交感神经的炎症反应。Kai 等［28］研究表明miR-31-3p 作为一种 SP 反应性 miRNA，其miR-31-3p 模拟物能改善溃疡性结肠炎（UC）等多种炎症疾病的进展。但在白内障术后暂未有这方面的研究。SP也可通过激活IP3激酶和Rac1/RhoA 途径与其受体NK-1R 结合，能够促进损伤后的角质细胞迁移，可以增强伤口愈合和抗感染能力，这些反应可能对糖尿病病人术后起到保护作用［29］。如果升高的 SP 有可能增加糖尿病病人初次白内障术后眼睛的恢复和愈合，我们可能可以利用SP介导的这种炎症反应来促进其愈合，在制定手术计划时就有可能制定最佳手术间隔时间，但需要进一步研究调查双眼手术之间连续或者更长的间隔已确定房水中SP 的变化，以及确定当SP 水平高低在糖尿病病人的对侧眼中疼痛是否会变化。

1.4 转化生长因子β2（TGF-β2）TGF-β 由血小板、巨噬细胞等产生，其受体广泛存在于所有细胞中，主要生物效应是调节细胞增殖和结缔组织合成［30］，TGF-β2 是多功能细胞因子，能参与免疫系统调节等多种极其重要的生物学过程［31］，被认为是介导眼部免疫特权的主要异构体。眼睛通过选择性地下调延迟性超敏反应的诱导和表达，调节免疫系统对眼内抗原的反应能力，同时保持其他效应模式不变，这一种能力被称为前房相关免疫偏差（ACAID）［32］，并且部分由抗原特异性调节T 细胞介导，使眼部免受自身免疫攻击。房水中的TGF-β2被证明在诱导ACAID 中起重要作用，其促使抗原呈递细胞 （APC） 促进调节T 细胞的产生。Chen 等［33］研究表明双侧连续白内障在手术时间间隔在2～4 周时，与第一眼相比第二眼的房水中 TGF-β2 水平升高，但促炎细胞因子或趋化因子没有升高。这种现象可能意味着对侧眼睛通过升高具有免疫抑制活性的TGF-β2 水平从而降低第一眼白内障手术引发的交感神经性眼内炎症反应。此外［34］兔子玻璃体内注射 TGF-β2 可减少内毒素诱导的眼部炎症中的炎症细胞浸润。这都表明TGF-β2 具有抑制眼内炎症反应的有效能力。

2 眼表变化

在白内障领域，还有这样一个现象：病人常抱怨术后术眼畏光、视力下降，并且对侧未手术眼亦有此种不适。我们推测这种不适可能与白内障术后眼表功能相关。

2.1 角膜神经改变由三叉神经眼支（V1）［35］的终末支发出睫状神经的神经束以放射状进入周边角膜，并发出分支穿过中央和周边角膜进入前弹力层。然后这些分支在前弹力层和基底上皮之间分裂并运行，形成供应覆盖角膜上皮的基底下神经丛。当一侧外周神经损伤后，会影响对侧未受累神经的结构，并与损伤侧产生相似的结构改变［36］，近来Giannaccare 等［37］考虑到两眼间的这种神经相互依赖，使用共聚焦生物显微镜（in vivo confocal microscopy IVCM）测量及全自动IVCM 图像分析软件（“ ACCMetrics”）计量分析单侧白内障手术病人双侧角膜基底下神经丛（SNP）的形态，发现单眼行白内障手术造成双眼SNP 减少，证实单侧白内障手术致对侧角膜神经损伤的交感作用。维持角膜结构和功能需要完整的神经支配，在正常情况下，角膜神经末梢有监测泪膜厚度和完整性的传感器［38］，其在眨眼反射、伤口愈合和眼泪分泌中发挥重要作用，所以当角膜神经受损时角膜敏感性下降会导致眨眼和泪膜反射减少，从而影响泪膜的稳定性［39］。除了影响泪膜稳定性，研究也表明角膜神经纤维的状态会影响在纤维肌痛情况下麻醉剂的药效，即当角膜神经异常时病人对麻醉剂的镇痛反应较差［40］。一些研究报告表明手术引起的侵入性角膜变化会在 1～3 个月内恢复［41］。确定神经异常消退的确切时间可能有助于我们制定序贯白内障手术中第一次和第二次手术之间最合适的时间间隔。并且可以在第一眼术后在对侧未手术眼使用营养神经的滴眼液，以支持角膜神经恢复［34］。近来研究［42］表明局部使用皮质类固醇类药物治疗的干眼症病人的SNP，基底神经纤维的形态有显著改善，但对于白内障术后引起的神经减少有待研究。

2.2 睑板腺改变国内有学者［43］为评估白内障术后睑板腺（MGs）的形态变化将未手术的对侧眼作为对照，通过Keratograph 5M 红外非接触式微成像采集MG 形态图像、ImageJ 软件分析，首次发现白内障手术后6 个月时病人的术眼和对侧眼睑板腺的长度、宽度、面积和腺体信号指数均下降，但泪液高度（TMH） 和平均无创泪膜破裂时间 （NIBUT）较术前无明显变化。近来有研究补充［44］，单眼白内障术后对侧未手术眼同术眼一样在术后1周时出现泪膜稳定性降低、角膜上皮点状缺损，但角膜神经损伤仅出现在术眼，对侧眼角膜神经变化不显著，提示可能术后短时间内未手术眼角膜神经损伤不明显，但存在泪液改变。而泪液的质量可能会影响病人的视觉质量［45］。视觉质量［46］是一个抽象的概念，可通过多种检查被量化，从而明确病人视觉质量的真实情况。研究［47］表明白内障术后病人泪膜破裂时间变短与总高阶像差明显升高显著相关。Shekhawat等［48］通过一项对328例分别接受第一只和第二只眼超声乳化白内障手术的病人运用25 项国家眼科研究所视觉功能问卷（NEI-VFQ-25）比较第一只和第二只眼白内障手术对视觉功能影响的研究，表明第一眼手术在眼痛、远距离活动、社会功能、依赖性、驾驶、色觉、周边视野和综合评分等方面均优于第二眼（P＜0.001）。然而，第二眼手术在一般视力、近距离活动、心理健康和角色难度方面仍表现出一定优势。白内障术后对侧眼眼表、泪液细胞因子及视觉质量等在国内外研究还很少，未来我们可以增加这方面的研究。

3 结语

目前单眼行白内障术后双眼存在炎症以及免疫反应已被证实，但现存问题是临床观察难以量化对侧未手术眼的炎症，进一步探究对侧未手术眼的病理及生理改变，可避开该眼炎症反应的高峰期，从而合理规划第二眼的手术时间，降低病人第二眼术中的疼痛体验甚至减少第二眼白内障术后的炎症反应及并发症，对连续白内障设置最佳手术间隔时间提供参考。值得注意的是因为双眼之间存在互相影响，研究中双眼的相互影响可能会导致混淆结果，在后续的研究中应将对侧未手术的眼睛作为对照组来排除混杂因素。同时我们关注到目前国内外罕有关于超声乳化白内障吸除术后对侧眼眼表及泪液细胞因子相关性的研究，可加强对单眼白内障术后对侧未手术眼的关注。我们希望可以为临床医师制定单眼白内障术前术后双眼眼表的预防及治疗原则，同时提高病人对白内障手术的满意度及视觉质量。