胃食管反流病诊疗现状的述评与展望❋

刘 震,丁 媛,王少丽,李 萌,于靖文

(中国中医科学院广安门医院,北京 100053)

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)是消化系统常见病种,是一种具有不同症状特征和多方面致病基础的复杂疾病。全球GERD的患病率在2.5%～51.2%之间,平均患病率为14.8%,呈现出欧美国家>亚洲国家的地区分布差异[1],但随着经济水平提高及生活压力的增大,亚洲地区GERD患病率也在逐年上升,且呈现出女性患病率高于男性,中青年患病率显著增高的态势[2-3]。我国GERD患病率约为7.69%,以西北地区最高,患病率逐年攀升[4]。该病发病与生活习惯、身体质量指数、生活压力等因素息息相关,具有复发率高、迁延难愈的特点,对患者的生活质量和经济压力造成了严重影响。目前对于GERD的治疗方法多样,但各有利弊,如何有效联合中西医治疗方法,优化治疗路径是重中之重。本文将归纳总结目前GERD治疗的现状,分析各治疗方法的利弊,展望中西医结合治疗的方向与前景,以期为优化GERD治疗模式提供借鉴。

1 临床分型

根据胃镜下表现可将GERD划分为仅有症状的非糜烂性反流病(non-erosive reflux disease, NERD)、有食管黏膜损伤的反流性食管炎(reflux esophagitis, RE)和柱状上皮替代食管鳞状上皮细胞的Barrett食管(barrett esophagus, BE)[5],其中BE是食管腺癌(esophageal adenocarcinoma, EAC)的危险因素,主要通过镜下及病理发现食管远端黏膜改变来诊断[6]。与柱状上皮相比,伴有肠上皮化生的BE进展为肿瘤的风险增加,且病变越长,癌变风险越大[7]。GERD的三种亚型相互独立又相互联系,部分学者认为三种亚型相互独立,NERD不会轻易进展为RE甚至BE[8];但大多学者认为GERD是连续变化的,NERD可能会随着时间的推移发展为RE,其后在反复炎症刺激下发生黏膜化生,进展为BE。此外,在EAC高发地区,GERD的患病率明显高于其他地区[9],及时诊治GERD亦可降低EAC的风险[10]。因此,及时有效诊治GERD,阻断GERD向EAC转化的进程是十分必要的。

2 临床表现及诊断

GERD症状表现多样,反酸和烧心是其典型症状,不典型症状包括慢性咳嗽、哮喘、声音嘶哑、慢性喉炎、胸痛、消化不良和恶心等,症状缺乏特异性,且常与功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)、肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)等存在重叠患病[11],对于疾病的诊疗造成了阻碍。因GERD的诊断缺乏金标准,临床需要结合症状表现、诊断性治疗、辅助检查等多方面才能正确评估。诊断GERD的一般流程从症状诊断开始,首先借助典型症状或非典型症状的存在进行评估,相关量表如胃食管反流病自评量表(gastroesophageal reflux disease questionnaire, GerdQ)可辅助诊断。若无警报症状(吞咽困难、贫血、体质量减轻、上消化道出血、持续呕吐等)[12],可行质子泵抑制剂(proton-pump inhibitors, PPIs)、钾离子竞争酸阻滞剂(potassium-competitive acid blockers, P-CABs)诊断性治疗,若患者对治疗敏感,可按GERD的诊断继续治疗,若治疗完全没有反应或出现警报症状,应考虑进行上消化道内镜检查。内镜检查诊断GERD的特异性很高,若镜下可见黏膜糜烂、疑似柱状上皮化生、食管狭窄等可确诊RE、BE,但敏感性很低,GERD人群中可检出的RE仅占21.3%,BE仅有3.9%,78.7%为镜下无特殊表现的NERD患者[13]。若内镜检查后未发现异常,则应进行24小时pH-阻抗监测(multichannel intraluminal impedance-pH, MII-pH)、高分辨率食管测压等检查以综合判断。

3 西医治疗

3.1 生活方式干预

对于所有的GERD患者,生活方式的调整均是推荐的一线疗法[14]。调整方式包括抬高床头,减轻体质量,避免进食酒精、烟草、咖啡因、辛辣食物、甜食和油腻食物等。肥胖是GERD的独立危险因素,研究表明,身体质量指数每增加一个单位,GERD患病概率增加1.49倍[15],通过运动、手术等多种方式减轻体质量,可有效缓解GERD[16]。夜间睡眠时抬高床头可缩短夜间酸反流时间,控制反流症状,抬高床头的患者症状缓解率是不抬高床头的患者的2.08倍[17]。不良的饮食习惯是诱发GERD的危险因素,食用富含纤维的食物有助于控制GERD患者的反流症状,增加食管下端括约肌(low esophageal sphincter, LES)静息压力[18]。另外,功能训练也是缓解GERD的有效方法,一项荟萃分析显示横膈膜呼吸训练(diaphragmatic breathing training, DBT)可能通过增强膈肌张力改善LES压力,从而控制GERD症状[19],除自身锻炼膈肌外,还可以通过手动颈部牵引和躯干稳定的康复手法增加LES压力,控制反流症状[20]。

3.2 抑酸治疗

抑酸治疗是西医治疗GERD的首选疗法,目前有三种类型的药物可以减少或抑制酸的分泌：H2受体拮抗剂(H2-receptor antagonists, H2RAs)、PPIs和P-CABs。

H2RAs是最早的抑酸治疗药物,通过竞争壁细胞膜的组胺H2受体而减少胃酸分泌,可迅速提高餐后胃pH值,预防餐后胃酸反流的发生。然而,H2RAs在开始治疗后很快会出现耐药现象,限制了其在GERD治疗中的常规应用[21],且组胺H2受体在多种免疫细胞中表达,H2RAs可能会导致血清中B淋巴细胞、T淋巴细胞数量减少,对机体免疫反应造成影响[22],故逐渐被PPIs所取代。但H2RAs是妊娠期GERD患者最安全和最广泛使用的药物,适用于调整生活方式无效的孕期烧心,经研究证实,怀孕期间使用雷尼替丁不会增加胎儿非遗传性先天畸形的风险[23]。

PPIs可与胃黏膜壁细胞上的H+-K+-ATP转换酶泵结合,阻断胃酸合成的最终步骤,作用时间较H2RAs长,耐药反应出现较H2RAs迟,已成为治疗GERD的标准用药[21],一般持续用药4～8周[14],大约可缓解70% ～80%RE患者和60%NERD患者的症状。尽管PPIs治疗GERD的疗效可观,但仍在许多方面存有缺憾：①PPIs口服后在肠道吸收,需通过分泌管在壁细胞表面以活性形式表达后起效,连续服药3～5天才能达到稳定完全的抑酸作用;②多数PPIs药物经肝脏细胞色素P4503A4酶代谢,部分CYP2C19基因型患者服药后药物被快速代谢,无法起效[24];③PPIs仅能抑制胃酸分泌,不能解决GERD患者LES松弛、食管动力障碍、神经调节失调等主要发病机制,对于食管外症状疗效不佳,且易出现停药后反弹,需长时间维持用药。对此,西医学也在不断发展GERD治疗方法,如用大剂量PPIs治疗食管外症状[25]、联合PPIs和促动力药物治疗服用双倍剂量PPIs无效的GERD患者[26]、借助MII-pH监测指导GERD患者停药[27]等方法,但尚未有大规模循证医学数据支持,且长期、大量使用PPIs会引发高胃泌素血症、心血管事件、感染、骨折等严重不良反应,远期获益不足[28]。

P-CABs是一种钾离子竞争性酸抑制剂,对于GERD的症状缓解与PPIs类似甚至在某些方面有所提升[29-30],在GERD患者的症状改善和解决率上能达到86%和57%,其中RE患者的改善和解决率分别达到91%和71%[31],可能解决一些目前PPIs制剂难以解决的问题。一方面P-CABs通过离子形式直接与K+竞争H+-K+-ATP酶上的结合位点,服药后可立即起效,且其从质子泵中解离的速度很慢,作用持续时间较PPIs长。另一方面PCABs不依赖于细胞色素P450同工酶代谢,对所有CYP2C19 基因型患者均能产生快速、有效和持续良好的抑酸作用[32]。尽管与PPIs相比,P-CABs短期使用表现出突出的安全性[33],但P-CABs具有强效抑酸作用,长期使用会出现类似于PPIs制剂的血清胃泌素和胃蛋白酶原I水平升高,导致胃癌发生,亦会干扰体内细菌生长环境,导致肠道菌群失调,频繁出现肠道感染现象[34]。

3.3 手术治疗

对于长期内科治疗疗效不佳或出现食管狭窄、BE等严重并发症的患者可选择手术治疗[35],主要术式有腹腔镜胃底折叠术(laparoscopic Nissen fundoplication, LNF)、磁环植入括约肌强化术(magnetic sphincter augmentation, MSA)、内镜下微量射频技术等[36]。其中LNF是治疗GERD的金标准,一项荟萃分析显示LNF可达到与PPIs制剂类似的症状缓解率,且术后烧心发作的频率降低,不会出现长期使用PPIs的不良反应[37],但术后易出现吞咽困难,影响患者生活质量[38]。MSA是在LES处植入磁珠加强括约肌张力,在症状缓解方面与LNF无明显差异[39],但由于需要在体内植入异物,远期应用前景仍有待观察。内镜下微量射频技术是在内镜下对LES的多个层面和角度进行射频治疗, 可增加胃食管接合部肌壁厚度和强度,降低RE发生率,且操作简便,安全性高,但术后仍有51%的患者需继续服用PPIs,有效性有待进一步临床验证[40]。

4 西医治疗难点

4.1 难治性胃食管反流病(refractory gastroesophageal reflux disease, RGERD)

RGERD被定义为经8周双倍剂量PPIs治疗后反流相关症状无改善的患者[14]。流行病学调查显示,高达54.1%的GERD患者在维持使用PPIs期间,仍会出现反酸、烧心症状[41]。RGERD的主要机制可能包括存在机械性食管胃连接因素(明显的食管裂孔疝、肥胖、短暂的LES松弛)、次优抑酸治疗(未遵医嘱按时按量服用PPIs)、弱酸性或弱碱性反流、食管黏膜完整性受损等[42]。尽管PPIs是目前治疗GERD的首选方法,但无法解决上述机制,因此,抑酸治疗难在RGERD中得到进一步优化。

4.2 重叠发病

目前研究发现GERD重叠功能性胃肠病(functional gastrointestinal disorders, FGIDs)的现象普遍存在,其中,一般人群中有7.41%的患者GERD+FD重叠,41.15%的GERD患者伴有FD症状,31.32%的FD患者有GERD症状[43]。一般人群中有12%～27%的患者GERD+IBS重叠,GERD中IBS流行率为10%～74%,IBS中GERD症状的流行率为42%,且IBS患者GERD的患病率是无IBS患者的4倍,GERD与IBS间存在正相关效应[44]。病证重叠对患者的生活质量造成了严重影响,与仅诊断为GERD的患者相比,GERD+FD、GERD+IBS以及GERD+FD+IBS的患者在SF-36问卷上的得分较低,且FGIDs的存在降低了GERD患者对PPIs的治疗反应,治疗更为复杂[45]。与单独GERD患者相比,重叠的患者群更为焦虑[46],对患者的生活质量造成了严重影响,去医院就诊的频率明显升高[47]。对于GERD与FD重叠发病的患者,有研究分析使用阿可乐定与标准剂量雷贝拉唑的疗效与双倍剂量雷贝拉唑相似,两种治疗方法均可用于重叠患者的治疗,不过有效率一般,仅40.8%～46.9%的患者可达到症状上的缓解[48]。西医学对于重叠患病的患者无特效药物,需要根据不同疾病叠加用药,增加了药物不良反应的发生率。

5 中医诊疗

5.1 概述

GERD是西医对于反流性疾病的认识,中医学中无GERD病名,多根据患者症状特点而归属于“吐酸”“食管瘅”“梅核气”“胸痹”“噎膈”等范畴。《素问·至真要大论篇》认为“诸呕吐酸,暴注下迫,皆属于热”[49],将吐酸病机归结为热邪犯胃,胃气上逆,而《全生指迷方》认为“若心中温温常欲呕,闻食吐酸,由宿寒在胃,不能运水谷”[50],将吐酸病机归结为胃寒不能运化水谷所致,对病机认识有寒热之别,另《注解伤寒论》中言“胃中有未消谷物也,故使噫而吞酸”[51],以宿食不化作为吞酸主要病机,《杂病广要》中言“痰水结聚,停于胸膈之间,时令人吞酸气逆”[52],以痰饮作为吞酸主要病机。古代医家对于GERD的病因病机认识多样,后世医家在此基础上也各有见解,如姚乃礼认为本病多由胃失和降,肝气乘脾,久病入络等因素造成,初起以气病为主,气机郁滞,津液不得正常输布,聚而成痰,肝郁气滞日久可化热,甚至气滞血行不畅,络脉瘀阻而久治不愈,临床多从平衡气机,调和肝脾等方面论治胃食管反流性疾病[53];徐景藩认为本病多责之于胃、肝、肺三脏,手太阴肺经、足厥阴肝经循行皆过中焦,兼之“肝以左升,肺从右降,升降得宜,则气机舒展”,二者相反相成,肝肺气机失调,则胃气不降反升,故临床多从疏肝泄木、肃降肺气入手调节胃之气机[54];赵荣莱认为本病与胃、脾、肝密切相关,提出了“膈中积气”理论,认为其发病为脾胃升降失常、气滞膈中所致,故临床论治以升发脾气、舒展胸阳为主[55]等;总以胃失和降、胃气上逆为基石,尤重降胃气。

5.2 中医治疗优势

5.2.1 降低GERD复发率 研究发现中药在治疗GERD的症状缓解方面优于西药对照组,且相关常用方剂的荟萃分析显示中药能显著降低GERD的复发率,如柴胡疏肝散停药后复发率是西药对照组的一半[56],半夏泻心汤的复发率是西药组的1/3[57],中医外治法如电针、腹针、火针、穴位注射等对于GERD的有效率及复发率也均低于西药组[58]。

不同于西药的单靶点治疗,中药复方治疗疾病具有多靶点、多角度、多机制的作用优势,PPIs、P-CABs等抑酸剂仅能抑制胃酸分泌,无法解决GERD患者固有存在的LES压力降低、抗反流屏障破坏等根本病机,故停药后极易复发。但中药复方作用并不局限于抑酸,可从根本上解决反流问题,如LES静息压的降低中医学认为可责于气机运化失常,从燮理气机入手治疗,加味小柴胡汤在治疗GERD的临床观察研究中发现可显著提高GERD患者的LES静息压力,减少无效吞咽比例[59]。现代药理学研究也证实中药复方可调节血管活性肠肽、胃动素、胃泌素水平,提高 LES 压力,减少反流[60]。

5.2.2 “异病同治”有效治疗重叠疾病和食管外症状 无论是GERD与FGIDs重叠发病还是以食管外症状为主要表现的GERD,PPIs的疗效均不佳。中医论治特点为整体观念、辨证施治,证同则治同,因此中医治疗GERD一方面关注的是症状群及导致系列症状的根本病因病机,虽“病异而证同”,在治疗上也采取“异病同治”的方法,抓住疾病核心病机,即可对“证”用药,对疾病的多种表现或不同疾病同时治疗;另一方面,可实行个体化诊疗思路,每个患者都是独立个体,体质各异,症状群会有不同的排列组合,能够在把握疾病大方向的同时,针对每个患者独立的临床特点,在基础方的基础上予以加减用药。

综合来说,抓主要矛盾,透过症状看疾病本质,对于患者最痛苦的典型症状可视为“主症”,对于重叠症状或者伴随的食管外症状则视为“次症、兼症”,采用中药复方对主症及兼次症进行最优临床干预,并随证加减,从而发挥中药多靶点的作用优势,对同一病机衍生出的不同疾病达到同时同效的治疗。如GERD重叠IBS发病,患者表现为反酸、烧心合并大便异常,常见的病机为肝郁脾虚证,平素情绪不佳导致肝木克脾土,脾虚胃气不降,表现出反酸烧心,脾虚无力运化水谷,可见大便溏泄。可通过疏肝健脾类的药物组合同时治疗因肝郁脾虚导致的GERD联合IBS,有效率可达89.74%,明显优于西药对照组[61]。

6 中西医联合治疗

6.1 与PPIs联合使用,“增效减毒”

虽然PPIs存在药物不良反应、部分患者无效等问题,但其治疗GERD的疗效已得到临床广泛验证。中药与PPIs联合运用,一方面可提高PPIs的疗效,弥补PPIs在治疗NERD和食管外症状等方面的不足;另一方面,中药复方可通过缩短用药疗程、降低PPIs用量等多种途径减少PPIs的不良反应。荟萃分析显示,中西医联合治疗GERD,复发率优于单独西药组[62],对于RE的远期黏膜愈合率也优于单独西药组[63],且研究发现雷贝拉唑联合四逆散治疗GERD可有效增加患者血清胃泌素和血浆胃动素水平,提高胃肠蠕动并增加LES压力,缓解反流症状[64]。

6.2 RGERD的联合治疗

RGERD的治疗难点主要在于PPIs无法改变GERD病理机制,西医学也在通过联合用药的方法寻求RGERD治疗的新途径,如在PPIs的基础上联合促动力药物,可改善患者症状,提高患者的生活质量,但尚未发现联合治疗可提高内镜下黏膜愈合率[26];PPIs联合植物提取物也是目前的一种趋势,有研究表明PPIs联用DA-5204(源自亚洲青蒿的植物药物)可有效减少RE的微小病变,但RE的愈合等级无明显变化[65]。联合中药治疗RGERD亦是目前的主要治疗趋势。

对于食管动力障碍导致的RGERD患者,中医认为是气机不畅所致。脾胃为气机升降之枢纽,而中焦脾胃的气机运行,需仰仗肝木的推动作用,正如张锡纯所言“肝脾者,相助为理之脏也”。临床可通过疏肝健脾之法恢复脾胃升降功能,促进食管蠕动。研究显示,疏肝健脾中药可显著加强食管蠕动,提高LES压力,清除食管壁的残留食物,恢复抗反流屏障功能,进而缓解GERD患者的反流症状[66]。对于食管黏膜破损的RGERD患者,中医认为由肝胃郁热所致。热邪易侵袭津液血脉,局部聚集不散,腐肉败血,导致食管黏膜破损甚至发为疮疡。可以疏肝和胃法清泄热邪,并在西医治疗基础上选用敛疮生肌中药促进创面愈合,研究表明疏肝和胃方与雷贝拉唑联合治疗可降低胃泌素、胃蛋白酶原水平,提高抗氧化应激能力,增强食管防御能力,促进食管黏膜修复[67]。对于内脏高敏感的RGERD患者,多伴有精神、心理应激,通过脑肠轴促进中枢敏化,导致食管痛觉过敏。多项研究表明,中药能显著改善患者症状及心理精神状态,提高生活质量,亦可直接下调食管蛋白酶激活受体2表达,提高痛觉阈值,从而降低内脏高敏感[68]。

7 总结与展望

GERD是消化系统中常见的、易反复发作的慢性疾病,其发病机制复杂。尽管一般不会危及生命,但持续的症状严重影响患者的生活质量,且在反复发作过程中可逐步向EAC转化。目前,首选的治疗方法是使用PPIs制剂,可明确抑制胃酸分泌,并在食管炎症愈合方面取得了显著成效。然而,仍有部分患者应用PPIs治疗无效,症状难以控制,反复发作,特别是对于具有不典型症状、食管外症状、重叠症状或重症RE的患者,PPIs的疗效差强人意。为了解决上述问题,新型的抑酸剂P-CABs问世,解决了部分治疗难题,其具有更强的抑酸效果,更长的抑酸时间,但加强的抑酸效果并没有达到预期的增益效果,且对胃内生理的影响较大,会引发高胃泌素血症,适度抑酸的重要性逐渐被强调。近年来,抗反流手术和内镜治疗得到了快速发展,为依赖于PPIs或RGERD患者提供了新的治疗选择。然而,这些治疗方法具有特定的适应证和禁忌证,PPIs疗效不佳的患者外科治疗效果仍然有限,缺乏长期疗效数据和高质量的研究报道,对于这些治疗方法的长期优势仍存在争议,需要进行更多的长期随访评估来进一步评估其疗效。

近年来,中医药在GERD治疗中显示出多靶点、多角度、多机制的作用优势,极大提高了临床疗效,可通过干预胃肠激素水平、促进食管蠕动、增强LES压力、调节肠道菌群、降低内脏高敏感以及调畅情志等多种作用机制发挥作用,在改善患者临床症状、提升生活质量、降低疾病复发率和减轻药物不良反应等方面优势明显。基于辨证论治的名医经验处方有群体相似性和个体差异性特点,今后可以开展更严谨的临床研究,以提供高水平的循证医学证据支持。中西医结合治疗GERD,能够充分发挥中西医各自的优势环节,相得益彰,在西医精准治疗的基础上,配合中医多靶点、整体调节的治疗,可产生协同效应,提高PPIs疗效,降低药物不良反应。中医注重整体论治,西医注重精准局部,随着中西医结合治疗研究的深入,根据GERD不同阶段和证候类型,科学设计中西医结合的治疗方案,更有效地发挥二者治疗优势,是未来GERD治疗的发展方向。