高血压肾损害的诊疗进展

2024-06-10胡雅涵肖智超唐雪杨邹青山谢东阳

赣南医学院学报 2024年3期

胡雅涵，肖智超，唐雪杨，邹青山，谢东阳

（1.赣南医科大学第一临床医学院；2.赣南医科大学第一附属医院心脏医学中心，江西赣州 341000）

慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）是一种常见的临床综合征，指肾脏结构或功能异常＞3个月，根据肾小球滤过率（Glomerular filtration rate，GFR）分为5期。流行病学调查结果显示，中国成人CKD患病率为13.1%［1］，若进展为终末期肾病（End stage renal disease，ESRD）即需要行透析治疗或肾移植治疗，大数据显示CKD进展为ESRD的概率为2%，治疗ESRD需要耗费大量的财力和物力。高血压是我国最常见的慢性病之一，相关研究显示，我国18岁及以上居民高血压患病率为27.9%，而控制率仅有16.8%［2］。高血压是仅次于糖尿病引起慢性肾脏病的第二大病因［3］。因肾脏是高血压损害的靶器官之一，故目前在发达国家，高血压肾损害已经是引起ESRD的主要原因之一。长期高血压使毛细血管与肾小球长期处于高压与高滤过状态，致使肾脏滤过屏障受损，导致高血压肾损害。高血压早期肾损害具有可逆性，若能早期发现并尽早干预治疗可改善预后、延缓进展，因此研究高血压肾损害并对其尽早干预具有重要意义。

1 高血压肾损害的诊断

在《高血压肾病诊断和治疗中国专家共识（2022）》［4］中，提出了最新的高血压肾损害诊断依据，具体诊断依据如下：⑴临床表现：在患者有明确的高血压病史5~10年后逐渐出现肾功能损害表现（如白蛋白尿等）；⑵有除肾脏损害的其他靶器官受损（如左心室肥厚、冠状动脉粥样硬化性心脏病、外周血管疾病等）或有高血压家族史；⑶实验室检查：尿沉渣基本正常，镜检时有形成分少；⑷除外其他病因导致肾脏病的可能；⑸金标准：肾穿刺活检。前提需确诊高血压及CKD。高血压的诊断标准依据《2018年中国高血压防治指南》［2］：多次重复测量后诊断收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg；CKD的诊断标准依据《2021年英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）慢性肾脏病的评估和管理临床实践指南》［5］：尿白蛋白与肌酐比值（UACR）＞30 mg·g-1或者估算的肾小球滤过率（eGFR）＜60 mL·（min·1.73 m2）-1达3个月。与此同时，因高血压肾损害的临床诊断是排他性诊断，且存在着因果联系，存在着诊断上的困难，但亦不能忽略临床诊断指标。近年来，发现以下临床诊断指标。

1.1 肾活检肾脏穿刺活检是高血压肾损害诊断的金标准。高血压和慢性肾脏病的因果关系较难判定，尤其是在病史采集不完整的情况下，故肾活检仍然是诊断高血压肾损害的重要手段［6］。然而，肾活检为有创性操作，且穿刺有风险及可能出现的并发症等，使其开展受限，应用范围不广。

1.2 肾小管功能检测指标对于糖尿病、高血压和高脂血症等高危因素造成的肾损伤，往往肾小管损伤早于肾小球。当肾功能受损至失代偿期时，肾脏失去自身调节能力，此时肾脏供血减少，出现肾实质缺血，肾小管对缺血损害的反应远较肾小球敏感［7］。且研究发现高血压肾损伤导致的肾小管损伤出现在肾小球病变之前［8-9］。因此，对反映肾小管功能的指标进行监测对识别早期高血压肾损害有重要意义，可识别早期肾损害，尽早干预，延缓疾病进程。

1.2.1 尿中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（Neutrophil gelati-nase-associated lipocalin，NGAL）NGAL是一种分泌性蛋白，生理状态下由中性粒细胞胆囊细胞分泌，在肾功能正常时表达较少，在肾小管上皮受损的病理状态下表达增加，产生大量NGAL，诱导中性粒细胞凋亡，防止炎性反应损伤肾脏［10］；同时诱导肾小管上皮细胞修复与再生，促进肾脏功能恢复［11］。有研究发现［9，12］，尿NGAL水平与CKD患者的肾间质损伤程度呈正相关，可反映患者肾功能受损情况。该指标灵敏度及特异度均尚可，但尿NGAL试剂成本高，目前常规大范围使用较为困难。

1.2.2 尿N-乙酰-β-D-氨基糖苷酶（N-acetyl-beta-D-glucosam inidase，NAG）NAG是一种溶酶体酶，存在于人体各个脏器中，主要储存在肾小管近端小管中，是近端小管溶酶体中最活跃的糖苷酶［13］。NAG的分子量较大，正常情况下无法通过肾小球滤过，而在急性肾损伤时，NAG直接从肾小管管腔释放，使尿中NAG升高［14］。肾间质损伤与NAG浓度变化呈正相关，具有一定的诊断价值，但较NGAL诊断价值稍差。

1.2.3 视黄醇结合蛋白（Rentinolbinding protein，RBP）RBP在生理情况下有90%处于与甲状腺结合蛋白的结合状态，仅有10%可经肾小球滤过，因RBP分子量小，故未结合的RBP几乎全在肾小管近曲小管被重吸收［15］。当出现肾损伤时，尿RBP水平明显升高。因其半衰期短，不易受饮食等因素干扰，故能较敏感且稳定地反映肾功能情况［16］。

1.2.4 肾损伤分子-1（K idney injury molecule-1，K IM-1）KIM-1是一种跨膜蛋白，是受损近曲小管上皮细胞的黏附分子，当肾脏缺血时迅速合成分泌并高表达［17］，几乎不存在于健康人体的肾脏组织中。有研究发现［18］，KIM-1与CKD分期呈正相关，尿KIM-1水平更高的患者更容易进展到晚期 CKD。

1.2.5 血/尿β2微球蛋白（Beta2-m icroglobu lin，β2-MG）β2-MG是一种低分子量血清球蛋白，几乎可以自由通过肾小球滤过膜，并在近端小管几乎被完全重吸收并被分解，仅有微量从尿液中排出［19］。因此，若血/尿中β2-MG升高，则提示肾小管功能受损，且指标升高幅度与肾小管损伤程度呈正相关［20］。其中，血β2-MG相比于尿β2-MG，与肾小管间质病变的相关性更好［21］，但特异性更低。在临床及相关研究中，现应用较广泛及普遍的仍为尿β2-MG，暂不推荐将血β2-MG指标作为一项特异性的检测项目。

1.3 肾小球功能检测指标

1.3.1 血清胱抑素C（Cystatin C， Cys-C）Cys-C是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，因其分子量小可自由滤过肾小球，且能被肾小管全部重吸收，无明显肾外排泄，可用于评估肾小球率［22］。Cys-C受肌肉、饮食干扰小，且检测灵敏度高，现应用越来越多，已被认可为肾小球滤过功能的早期评价首选指标［23］，也可用于早期评估高血压患者靶器官损伤的严重程度，是潜在的肌酐（Cr）替代物。

1.3.2 尿微量白蛋白尿微量白蛋白为带有负电荷的大分子蛋白，也因其以上性质，致使生理状态下肾小球不滤过尿微量白蛋白。若可在尿中检测到其指标明显变化，则意味着肾小球滤过屏障受损。因其对早期高血压肾损害的识别敏感且可靠，检测方法简单且价格较为低廉，还能提示高血压患者心血管疾病的发病率及死亡率，现被列为高血压患者的常规检查［24］。

1.3.3 足细胞特异蛋白（Podocalyxin，PCX）足细胞是肾小球脏层上皮细胞，是肾小球蛋白滤过的分子屏障和电荷屏障，维持肾小球内皮细胞的功能完整性［25］。出现高血压肾损害时，足细胞脱落并随尿液排出。现多通过检测特异性最强的足细胞上的标志蛋白—PCX来检测尿液中的足细胞，它的出现是诊断肾脏早期微小病变和局灶性节段性肾小球硬化最有效的方法［26］。但检测过程较为复杂，故仍需更多的技术投入。

1.4 肾血流动力学指标

1.4.1 彩色多普勒超声（Color dopp ler ultrasonography，CDUS）早期高血压肾损害出现血流动力学改变时，最初影响的是肾脏微小血管，其中以小叶间动脉最为敏感。当出现早期肾损害时，因肾细小动脉收缩，CDUS可通过计算肾动脉阻力指数（Resistive index，RI）以预测肾功能的早期损害。有研究表明，叶间动脉RI≥1.0或脉冲指数（PI）≥0.6时可判断高血压患者存在早期肾损害的情况［27］。现随着超声技术发展，相继出现了三维超声检测（Three-Dimensional Ultrasonography， 3D-US）及超声造影（Contrast-enhanced ultrasonography，CEUS）。3D-US可获得立体三维图像以计算出肾的血管指数（Vessel index，VI），其较RI改变更早，诊断慢性肾病的敏感性、特异性及诊断价值均更高［28］。CEUS通过将造影剂注入人体，增强病变组织与正常组织的对比获得更清晰的增强图像，使得对肾脏灌注的评估更加准确且便捷，为诊断高血压患者早期肾损伤提供有力证据［29］。且该技术为无创，造影剂用量少，可以更好地保护肾功能。

1.4.2 双肾CT灌注双肾CT灌注成像是指通过获得血流灌注、对比剂平均通过时间（Mean transit time，MTT）和对比剂峰值时间（Time to peak，TTP）来评价组织局部血流动力学的变化情况。余红等［30］研究发现与高血压不伴肾功能损害的患者对比，高血压伴肾功能损害的患者进行双肾CT容积灌注成像时肾皮质血流量减少，皮质对比剂MTT及TTP均明显延长。

2 高血压肾损害的治疗进展

2.1 高血压肾损害的一般治疗高血压肾病患者应积极调整生活方式，保证合理饮食、适当运动、戒烟限酒、保证充足睡眠［31］。饮食上，首要措施应为限盐。有研究表明，国人平均摄盐量为10.5 g·d-1，其中高血压患者的平均盐摄入量为9.2 g·d-1［32］，而《2021年KDIGO慢性肾脏病血压管理临床实践指南》建议，对CKD合并高血压的患者，需限盐摄入，控制每日摄入氯化钠＜5 g或摄入钠＜2 g，以此更好地调整血压。运动上，《2021年KDIGO慢性肾脏病血压管理临床实践指南》建议，对CKD并发高血压的患者，每周均应保持强度适中的运动，运动时间维持在150 min以上。

2.2 高血压肾损害的药物治疗高血压肾损害的首要及核心治疗为降压，在降压治疗中，首先需确定的问题即血压控制目标值。近年来，对高血压合并CKD患者的血压控制标准一直存在争议，现基本达成的共识为降压方案需个体化制定。2015年，高血压领域中里程碑式的研究——收缩压干预试验（Systolic blood pressure intervention trial， SPRINT）［33］表明，对尿蛋白＞1 g·d-1的患者，强化降压可有效改善患者的心血管事件预后。结合近年来几个比较大规模的荟萃分析，即肾脏病膳食调整试验（Modification of diet in renal disease, MDRD）［34］、非洲裔美国人肾脏病与高血压研究（African-American study of kidney disease and hypertension, AASK）［35］，提示是否需要强化降压取决于患者的尿蛋白水平。对于尿蛋白＞1 g·d-1的患者，强化降压对心血管及肾脏带来的益处已得到有效证实；而对尿蛋白≤1 g·d-1的患者，能否改善肾脏预后仍不明确，需要进一步探索与综合性地评估。因此，在《高血压肾病诊断和治疗中国专家共识（2022）》中建议，对非透析患者，若尿蛋白＞1 g·d-1，血压控制目标应＜130/80 mmHg，若可耐受则可将收缩压降至＜120 mmHg；若尿蛋白≤1 g·d-1，血压控制目标＜130/80 mmHg；高龄（＞65岁）的高血压肾病非透析患者，如能耐受血压可逐渐降至＜140/90 mmHg；血液透析患者收缩压需控制在130~160 mmHg。

高血压药物治疗的选择上，血管紧张素转换酶抑制剂（Angiotensin-converting enzyme inhibitors， ACEI）和血管紧张素受体阻滞剂（Angiotensin receptor blockers， ARB）仍为首选。ACEI/ARB类药物在降压的同时，还能延缓肾功能恶化的进展。此外，相较于常规剂量，ACEI/ARB加倍剂量（如贝那普利40 mg·d-1、氯沙坦100 mg·d-1）可减慢慢性肾脏病患者疾病发展的进程，且对肾脏的保护作用不随降压效果的改变而变化［36］。而对于肾功能有明显异常（肌酐值＞265 μmol·L-1）或使用ACEI/ARB类药物过敏或有严重禁忌的患者，建议首选钙通道拮抗剂（Calcium channel blocker， CCB），可作为一线用药［37］。对于单用ACEI/ARB类药物血压控制不佳的患者，建议首选联用CCB类药物。其中，建议选择长效二氢吡啶类（Dihydropyridine，DHP） CCB，效应及耐受性更好。若患者存在心力衰竭或交感神经兴奋等心动过速症状，建议优先联用β受体阻滞剂，而非CCB类药物［38］。对于有容量过负荷的患者，根据《2020年ISH国际高血压实践指南》［39］指示，建议联用利尿剂，对CKD 1～3期患者用噻嗪类利尿剂，对CKD 4～5期患者用袢利尿剂。对于严重不可控制的高血压，建议联用α受体阻滞剂。现有新型降压药血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（Angiotensin receptorneprilysin inhibitor， ARNI）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2（Recombinant sodium/glucose cotransporter 2， SGLT-2）抑制剂。在《中国透析患者慢性心力衰竭管理指南》［40］中指出，对CKD 5期患者使用ARNI替代ARB/ACEI；《沙库巴曲缬沙坦在高血压患者中临床应用中国专家建议》［41］提出，对CKD 1～3期合并高血压患者，沙库巴曲缬沙坦适合的使用是安全有效的，故应用前景广泛。PACKER M等［42］研究发现，恩格列净可降低非CKD患者和CKD患者复合肾脏结局事件的发生。但目前在重度肾功能损害患者［eGFR＜30 mL·（min·1.73 m2）-1］中的用药经验非常有限，所以仍需更多临床研究进行探索。在中药方面，因各学者目前对高血压肾损害病机讨论尚未统一，亦暂无统一的辨证分型，总结其特征基本围绕虚证与实证两方面，虚证主要有肾、脾、肝、阳与阴虚证，实证有痰湿与血瘀证［43］。中医在我国已有上千年历史，具有不良反应小、疗效确切等优点。临床研究证实对高血压肾损害疗效确切的方剂有十余种，且还在不断发掘中。现临床上广泛应用及已被证实有效的中药有当归补血汤合六味地黄汤［44］、防己黄芪汤［45］、天麻钩藤饮、镇肝熄风汤、真武汤、补阳还五汤、健脾补肾及化湿祛瘀（生黄芪、穿山龙、山萸肉、薏苡仁、金樱子、玉米须、炙水蛭）等。对与西药联合用药的中成药，如黄葵胶囊、金水宝胶囊、牛黄降压丸、松龄血脉康、山楂降压丸、安脑丸、龙胆泻肝丸、当归龙荟丸、丹参川芎嗪注射液等，联合用药后可更好地控制血压及促进肾脏血流动力学好转。