磁共振成像技术评估早产儿小脑发育的研究进展

巩贺，任庆发，徐东昊，殷志杰，王静，徐璐梦，李祥林*

作者单位 1.滨州医学院医学影像学院，烟台 264003；2.滨州医学院附属医院放射科，滨州256600

0 引言

据统计，2020 年全球早产发病率为9.9%，其中2010～2020 年胎龄在32 周以下的早产发病率占总发病率的15%[1]，我国早产的发病率约为5%[2]。随着新生儿护理水平、诊疗技术提高，早产儿存活率明显提升，但目前早产仍是导致5岁以下儿童死亡的主要原因[3]。研究显示，妊娠晚期是大脑发育的关键时期，期间发生神经元迁移、髓鞘形成、网络连接等重要活动，过早暴露于宫外环境可能会破坏正常发育过程，即使在无明显脑结构损伤的情况下，早产儿仍存在神经发育障碍的风险。目前针对早产儿脑发育的研究主要聚焦于大脑。但小脑在协调运动方面扮演着重要角色，且随着研究的逐渐深入，神经影像学和心理学发现，小脑在学习、认知功能中也发挥着重要作用，其结构功能异常可能会导致注意缺陷与多动障碍、孤独症等神经系统疾病[4-6]。因此，研究早产对小脑发育的影响具有重要意义。尽管已有相关研究从组织学、动物模型等角度阐明小脑的发育及早产对小脑发育的影响，但仍不能将小脑动态发育过程与神经发育结果较好地联系起来。MRI 技术作为一种无创的影像学工具，可提供结构、代谢、功能等相关信息，有助于我们进一步了解早产儿小脑结构与功能的动态变化。本文拟综述不同MRI技术在早产儿小脑发育中的应用研究，旨在寻找早产儿小脑发育的生物学标志物，为早产儿小脑发育的病理生理学机制提供影像学依据。

1 小脑的结构与发育过程

小脑由后脑背侧发育而来，拥有复杂的解剖结构与功能，其神经发生的主要区域为心室区及菱形唇，心室区后期产生抑制性神经元，菱形唇则产生兴奋性神经元[7]。小脑内部解剖结构包括表面皮层和深部髓质，皮层由外向里可分为分子层、梨状细胞层、颗粒细胞层，内含不同类型神经元，其中浦肯野细胞是小脑主要抑制性神经元，颗粒细胞是皮层中唯一的兴奋性神经元。髓质分为神经纤维和深部核团，深部核团包括顶核、齿状核、栓状核和球状核，其中齿状核是最大的核团，且是小脑与其他区域形成解剖通路的中心结构[8]，因此小脑深部核团的相关研究主要集中于齿状核。此外，小脑还包含丰富的神经胶质细胞，主要为星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞，在脑发育过程中神经胶质细胞与神经元之间的相互作用至关重要，多种疾病都涉及小脑神经胶质细胞功能障碍[9-11]。妊娠晚期和出生后前几个月是小脑发育的重要时期，基础研究表明，早产会导致部分调节因子数量下降，从而破坏颗粒细胞的前体细胞增殖过程、减少神经胶质细胞数量，阻碍小脑发育[12]。全身炎症的早产小鼠模型研究显示，炎症可引起小脑小胶质细胞特异性激活导致小脑体积改变[13]。另外，早产并发症及早产儿治疗过程中用药情况也会对小脑发育产生不良影响[14]。因此，早产对小脑发育的影响可能与多种生物因子、细胞作用机制及临床因素有关。

2 MRI技术在评估早产儿小脑发育中的研究

2.1 结构MRI

结构MRI 常通过组织分割、皮层重建等方式对脑体积、皮层厚度、面积等进行分析比较。有研究显示，在发育早期小脑体积和表面积会随着年龄的增长而出现不同程度的增加[15]，揭示小脑结构早期动态发展过程有助于探讨相关的神经发育障碍[16]。一项关于早产儿体积变化的纵向研究显示[17]，从出生到校正足月期间早产儿小脑体积增加，且刚出生时小脑绝对体积与相对体积均与胎龄呈正相关。这意味着小脑的纵向生长轨迹易受到胎龄的影响。MATTHEWS 等[18]比较校正足月早期早产儿和足月新生儿的小脑体积差异，并在7岁时再次计算小脑体积，同时评估其生长发育状况。结果表明，早产儿在两个时间点的小脑体积均小于足月新生儿且与多种神经发育不良结果具有相关性。

先前对小脑解剖结构的研究多局限于整体，但随着高分辨力磁共振成像及后处理技术的发展，小脑体积的研究逐渐聚焦于亚区。BROSSARD-RACINE等[19]将小脑分为左右小脑半球，前后新小脑蚓五个亚区并计算体积。结果显示，与同龄胎儿和足月新生儿相比，早产儿左右小脑半球体积较小，前后新小脑蚓体积较大。此研究表明，在没有明显脑损伤的情况下，小脑的正常发育过程因早产发生了改变。随后，WU 等[20]将小脑进一步细分为左右小脑半球、前后新小脑蚓、左右齿状核，发现早产儿左右小脑半球和齿状核体积小于同龄胎儿和足月新生儿，前后新小脑蚓在胎龄36周后大于同龄胎儿和足月新生儿。因小脑认知区域通过齿状核投射，研究者认为与运动区域相比，早产对小脑认知区域的生长影响更大。

结构MRI结果表明早产会导致小脑体积发生改变，且体积改变与后期神经发育不良结果相关。然而因小脑皮层折叠程度较为复杂且尺寸相对大脑较小，结构MRI 在早产儿小脑中的应用大多集中于体积计算，对皮层及细微结构的研究较少，未来应使用更精细的测量方法研究早产儿小脑皮层及细微结构的变化，以不断丰富早产儿小脑发育结果。

2.2 扩散成像

扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）是一种通过检测组织中水分子的扩散情况来反映白质微结构变化的磁共振成像技术，常见参数有各向异性分数（fractional anisotropy, FA）、平均扩散系数（mean diffusivity, MD）、轴向扩散系数（axial diffusivity, AD）、横向扩散系数（radial diffusivity, RD）、表观弥散系数（apparent diffusion coefficient, ADC），DTI 在新生儿早期就可以观察到白质结构变化，有利于临床尽早识别神经发育障碍风险[21-23]。

为研究早产儿不同胎龄对大脑微结构影响，THOMPSON 等[24]将早产儿分为早期早产儿、中期早产儿、晚期早产儿三个亚组并分别与足月新生儿比较，结果表明与同龄足月新生儿相比，早产儿三个亚组小脑都具有较高的FA 和较低的MD、RD 及AD。参数发生变化的原因可能与过早暴露于宫外环境，早产儿受到不同刺激较多有关。BOBBA等[25]在新生儿出生后三个月内进行DTI 检查，结果显示早产儿的小脑白质和小脑蚓FA 随着扫描时胎龄的增加而增加，而MD随着扫描时胎龄的增加而降低。大脑成熟过程的基本模式是随着年龄的增加，FA 的升高和MD 的降低[26]，因此，上述结果表明早产儿的小脑仍是在不断发育成熟的。作为小脑白质主要的通路之一，小脑中脚包含将小脑连接到对侧大脑皮层的传入纤维[27]，其损伤多与髓鞘疾病有关。郭莉莉等[28]使用DTI 评估新生儿脑髓鞘发育情况发现，与足月新生儿相比，早产儿小脑中脚 FA 较低，提示早产儿小脑髓鞘的成熟晚于足月儿。随后，CHOI 等[29]纳入胎龄24～32 周极低体质量早产儿，在36～41 周时进行DTI 扫描并在18 个月时评估神经发育结果。结果发现与足月新生儿相比，早产儿小脑中脚FA 降低，且小脑中脚FA 与18 个月时认知、运动评分呈正相关。脑室出血是早产儿常见并发症之一并可能影响早产儿的正常脑发育，为研究低级别脑室出血对早产儿小脑微观结构的改变，MORITA 等[30]利用DTI评估低级别脑室出血的早产儿小脑发育，结果发现在胎龄26 周以下的早产儿组别中，患有低级别脑室出血的早产儿小脑中脚的ADC值大于正常组。

然而早产对小脑发育的影响不只存在于出生早期，相关研究表明早产儿在6～12 岁时的小脑白质FA值与胎龄呈负相关[31]。此外，DISSELHOFF 等[32]使用基于网络的统计（network-based statistic, NBS）分析早期早产儿儿童时期脑结构的连接程度，发现早期早产儿的整体结构连接强度低于足月新生儿，而小脑正是其中差异较大的区域之一。

此外，随着人工智能的不断发展，目前深度学习结合MRI图像预测新生儿大脑年龄及神经发育结果逐渐成为研究热点，为临床早期干预治疗提供可靠的预测工具。SAHA 等[33]基于扩散磁共振图像使用深度学习卷积神经网络预测早产儿长期运动发育结果，研究表明该模型能较好地预测神经运动结果并识别与异常结果相关的脑区，其中部分小脑区域被认为是与异常结果相关的脑区之一。

DTI 在体内获得的信息可以用来评估早产儿小脑白质组织微观结构变化及发育完整性。然而，DTI只能显示每个位置一个主要的纤维方向，而人脑白质中大多体素包含多个相互交叉的纤维束，需要更先进的扩散磁共振成像技术和图像处理方法[34]来深入研究早产儿小脑发育，获取小脑更加细微的组织结构信息。扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）在DTI的基础上可量化更加细微的白质微观结构变化，常用参数包括轴向峰度（axial kurtosis, AK）、径向峰度（radial kurtosis, RK）和平均峰度（mean kurtosis,MK）。ZHANG 等[35]利用DKI 技术研究患低级别脑室出血早产儿在校正足月时的大脑微观结构变化和神经发育结果。研究结果表明，早产儿小脑RK 低于对照组且与神经发育评分具有正相关性。神经突方向离散度和密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging, NODDI）相对于DTI能单独分析神经突密度和纤维方向离散度[36]，一项使用NODDI评估大脑微结构发育的研究已证明小脑的局部连接与早产程度相关[37]，为更高级别扩散MRI 技术在评估早产儿小脑发育中的应用提供了相关依据。

2.3 磁共振波谱

磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy,MRS）是一种可以无创检测体内特定代谢物浓度的定量磁共振成像技术，主要检测不同脑区N-乙酰天门冬氨酸（N-acetyl aspartate, NAA）、胆碱类化合物（choline, Cho）、肌酸类化合物（creatine, Cr）、乳酸（lactate, Lac）、谷氨酸（glutamate, Glu）、谷氨酰胺（glutamine, Gln）、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA）等浓度变化。既往关于早产儿MRS 研究发现不同脑区代谢物浓度不同[38-40]，但对于小脑代谢物浓度研究相对较少。

BROSSARD-RACINE 等[41]对足月新生儿和同龄早期早产儿进行MRS 比较发现，早产儿小脑中的总NAA 降低，总Cho 升高，Cr 无明显差异。NAA 是神经元完整性的标志，浓度的降低与神经元损伤和不成熟有关，Cho浓度升高表明在小脑中可能存在细胞等微结构过度生长或表达。BASU等[42]使用MRS研究早期早产儿小脑中的代谢物变化，发现小脑中NAA、Cr、Cho浓度与校正胎龄（post-menstrual age, PMA）呈正相关，Cho/Cr 与PMA 呈负相关。随后，为了增加对GABA的研究，BASU等[43]使用Meshcher-Garwood点分辨光谱法（Meshcher-Garwood point resolved spectroscopy,MEGA-PRESS）对无脑结构损伤的早产儿小脑代谢物浓度进行分析，因大分子（macromolecule, MM）的存在，MEGA-PRESS 测量得到的GABA 信号中包含大分子信号，用GABA+表示，结果显示小脑中GABA+、NAA、Cr 浓度与PMA 呈正相关。以上代谢物浓度随年龄的变化可能与神经元功能活动和细胞增殖相关。为进一步探究小脑代谢物浓度与后期神经发育结果之间的相关性，VAN KOOIJ 等[44]通过MRS 获取早产儿校正足月后的小脑代谢物浓度，并在其2岁时进行发育评分，结果发现早产儿胎龄与小脑NAA/Cho、Lac/Cho 和Lac/NAA 之间存在显著的正相关，其中NAA/Cho与2岁时认知评分呈正相关。

以上结果表明，MRS 通过分析早产儿小脑中不同代谢物浓度变化在组织微结构代谢和神经递质传递方面为早产儿脑发育评估提供了精细的方法，但由于MRS 体素较大、小脑结构较为复杂，MRS 研究大多将小脑作为一个整体，在研究早产儿小脑发育中具有一定的局限性。

2.4 血氧水平依赖功能MRI

血氧水平依赖功能MRI（blood oxygenation level dependent-functional MRI, BOLD-fMRI）已成为研究早产儿功能脑网络成熟过程及神经发育结果的有效工具之一，它是依赖静止或者激活状态下血氧水平变化反映脑组织神经元活动功能的一种成像方法，分为静息态和任务态。由于早产儿出生早期通过指令进行任务态功能MRI 难度较大[45]，所以早产儿早期功能MRI的研究大多使用静息态。一项评估早期早产儿小脑功能网络动态发育过程的研究发现[46]，在32 周时早期早产儿小脑静息态网络（resting-state network, RSN）已经形成，并明确覆盖小脑皮层，小脑功能连接从32 周到39 周、52 周都没有变化，表明小脑功能网络在早期早产儿中相对稳定。当早期早产儿的小脑功能网络与足月新生儿进行比较时发现[47]，早期早产儿小脑网络拓扑结构与足月新生儿相似，但是早期早产儿的RSNs内和RSNs之间的相关程度降低，这提示早产儿的小脑功能网络结构在出生后到校正足月期间经历了一个关键的发育期。

随着发育的成熟，早产儿对指令做出反应的难度降低，因此，在其儿童期、青春期、成人期的功能成像普遍使用任务态功能MRI。UUSITALO 等[48]在早期早产儿13 岁时进行手部协调任务态功能MRI 检查，结果发现虽然早期早产儿组与对照组行为表现相似，但在早期早产儿左手进行手指相对任务时，可观察到部分小脑的激活和胎龄呈负相关。同样，LIND 等[49]在早期早产儿12 岁时进行视觉任务态功能MRI 检查，也发现早期早产儿组与对照组在执行任务时行为表现无差异，但在进行视觉闭合任务时MRI 结果表明早期早产儿组中的部分小脑区域激活强度增加。以上结果表明，与足月新生儿相比，早产儿即使在行为表现中无明显异常，但在功能MRI 上小脑区域仍然存在差异，这提示小脑可能与某些运动协调相关且早产可能会影响其功能改变。

功能MRI 对早产儿小脑功能网络连接、脑区激活的监测有助于更好地理解早产儿脑发育中脑网络形成过程。但目前功能MRI研究主要针对小脑独立网络，而小脑与大脑皮层及高级功能区域也存在重要连接关系，未来仍需进一步探究早产对小脑-大脑功能连接的影响。

2.5 动脉自旋标记

动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）可以在不使用对比剂的情况下获取脑血流量（cerebral blood flow, CBF）。ASL 在新生儿中的应用主要为诊断新生儿脑损伤[50-51]、评估早产儿脑血流模式[52-53]。ZUN 等[54]利用ASL 比较早期早产儿和足月新生儿不同脑区的CBF，结果发现校正足月的早期早产儿小脑CBF显著高于足月新生儿。但此研究仅纳入早期早产儿，并未关注其他时期的早产儿。TORTORA 等[55]纳入三组新生儿，分别为：MRI 上无脑损伤的早产儿（preterm neonates without brain lesions at MRI, PN）、患有脑室周围白质损伤的早产儿（preterm neonates with periventricular white matter lesions at MRI, PNp）和足月新生儿（term neonates with normal MRI, TN），对三组新生儿进行ASL成像，结果表明，PN组的小脑灰质CBF 高于TN 组，PN 组与PNp 组相比无显著差异。早产儿CBF 高于足月新生儿可能与暴露在子宫外环境中小脑对氧气、营养物质需求增加和小脑体积快速增加有关。未来的工作应聚焦在评估CBF 变化与长期神经发育结果之间的关系，以便我们更加全面地了解早期血液动力学紊乱带来的病理生理学机制。

3 总结与展望

综上所述，MRI 技术观察到早产儿小脑在形态、微观结构、物质代谢、功能连接、血流灌注等多方面发生改变，为临床早期诊断、监测疾病进展、跟踪治疗反应以及长期精神发育障碍早期预测都提供了相关影像学依据。但目前，人们对早产如何影响小脑发育的影像研究仍存在一些局限性。首先因神经的不良发育结果与胎龄相关，早期早产儿出现认知、语言、行为和运动障碍的风险更大，因而有些研究着重关注早期早产儿，而不包含中晚期早产儿，但即使是中晚期早产儿，其神经发育障碍的风险也明显高于足月新生儿，未来对早产儿小脑发育的研究应包括各时期的早产儿。其次，随着研究不断深入，早产儿在新生儿重症监护病房中药物使用、营养摄入情况、母体因素（如宫内环境、生活习惯、心理健康、认知程度等）等也可能影响早产儿脑发育，但此类研究在小脑中比较少见，今后仍需不断探索，结合先进MRI技术持续研究不同因素对早产儿小脑发育的影响。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。

作者贡献声明：李祥林参与本综述的设计和选题，对本稿的重要内容进行了修改、审核，获得了山东省重点研发计划项目的资助；巩贺起草和撰写本综述，查阅相关文献；任庆发、徐东昊、殷志杰、王静、徐璐梦参与本综述重要内容的分析和解释；全体作者都同意发表最后的修改稿，同意对本研究的所有方面负责，确保本研究的准确性和诚信。