多对比度定量磁共振成像在中枢神经系统中的应用

缪佳丽，万欣月，付君言，张军

作者单位 复旦大学附属华山医院放射科，上海 200040

0 引言

多对比度定量MRI是一种新兴MRI技术，近年来展现出了广阔的应用前景，在临床研究中取得了较多进展[1-2]，包括基于磁共振集成（magnetic resonance image compilcation, MAGiC）序列、战略性获取的梯度回波（strategically acquired gradient echo, STAGE）序列、多参数（multiple parametric, MTP）集成序列、多通道多回波（multipathway multi-echo, MPME）序列以及多回波-双磁化准备快速采集梯度回波（multi-echo magnetization-prepared2 rapid gradient echoes, ME-MP2RAGE）序列等MRI技术[3]。MAGiC、STAGE、MTP 集成序列在一次扫描后可同时获得常规T1WI、T2WI、质子密度加权成像（proton density weighted imaging, PDWI）等图像以及重建后其对应的定量图像[4]，这与定量MRI 技术如磁共振指纹成像[5]生成的定量图像种类基本一致，但STAGE 和MTP 集成序列还能生成如磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging, SWI）和定量磁敏感图（quantitative susceptibility mapping, QSM）等更高级图像[3,6]。相比常规序列扫描成像，大大缩短了扫描时间[6]，并可用于多部位的研究，如脑部[7]、肝脏[8]、膝关节[9]、乳腺[10]等，尤其在中枢神经系统的应用最为广泛。MPME、ME-MP2RAGE 序列由于扫描时间较长，且生成的对比度及定量图像相对较少，因而未开展广泛的研究。

此前，有不少学者[11-13]将基于MAGiC序列的MRI技术称为合成磁共振、集合磁共振等，而有学者[2]指出合成磁共振为定量磁共振图像通过视觉评估或处理，以模拟任何所需的图像采集协议的过程，因此就广义上来说，多对比度定量MRI 技术也可包括在合成磁共振内。但本文着重于对多对比度定量MRI技术主要包括基于MAGiC 序列、STAGE 序列及MTP集成序列的MRI 原理及其中枢神经系统的研究进展、优势及局限性进行综述，力求推动其进一步研究及在临床中的应用。

1 多对比度定量MRI的原理

1.1 MAGiC序列成像原理

MAGiC 序列是一种二维序列，以多动态多回波（multiple-dynamic multiple-echo, MDME）序列原理为基础，也被叫做QRAPMASTE脉冲序列（通过使用涡轮自旋回波读出的饱和恢复进行多回波采集量化弛豫时间和质子密度）[14]。MAGiC 序列包括在不同重复时间内施加4个120°饱和脉冲以及同时通过90°激励脉冲和180°重聚焦脉冲进行双回波采集组成，多饱和脉冲可计算获得组织的T1、T2、B1 及质子密度（proton density, PD）的定量值，从而获得相应的定量图，通过后处理调整参数生成多种图像，比如常规的T1WI、T2WI、T2 液体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery, FLAIR）、PDWI 图，各种反转恢复图像包括短T1 时间反转恢复的脂肪抑制图像、相位敏感反转恢复等[1,6,13]。

1.2 MTP集成序列及STAGE序列成像原理

MTP 集成序列及STAGE 序列均是以梯度回波序列为基础的三维成像序列，两者均用一对最佳翻转角，分别为：4°/16°、6°/24°。前者采用双重复时间、双翻转角及多回波设计，在两个TR 间采集多个梯度回波，主要经过三步成像：第一步产生包括幅度图像和相位图像，以此为成像基础；第二步复合成PDWI/T1WI/T2*WI图，对比度加强的T1加权图，T1/B1t图、PD 图、T*2/R*2 图，SWI 及QSM 图；第三步图像在第二步图像基础上重建生成真正SWI（true SWI, tSWI），脑脊液、白质、灰质等图。除此以外，MTP集成序列在每次激励脉冲后可选择性插入流量调制模块，用以生成磁共振血管造影（magnetic resonance angiography,MRA）图像[3]。而后者成像过程相对复杂，包括两次双回波梯度回波采集，均通过一对最佳翻转角6°/24°，第一回波分别产生PDWI/T1WI 图，在此基础上生成各种定量图（T1/B1t图、PD/tPD图、T*2/R*2图）及对比度加强的T1 加权图；第二回波产生SWI、tSWI及QSM 图，进一步拟合也可重建生成脑脊液、白质、灰质等图[15-17]。

2 多对比定量MRI在中枢神经系统的研究进展

2.1 MAGiC序列在中枢神经系统的应用

2.1.1 多发性硬化

多发性硬化（multiple sclerosis, MS）主要以局灶性脑白质斑块为标志性病理学特征，是一种中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘的自身免疫性疾病[18]。目前，MAGiC 序列用于MS 的诊断和评估已有不少研究[19-22]。HAGIWARA[20]等学者利用MAGiC 序列回顾性地对21 例MS 患者进行研究，获得白质斑块、斑块周围白质、正常外观白质中R1（1/T2）、R2（1/T2）、PD等常规MRI定量参数值，在此基础上，经软件计算获得相应局部髓鞘体积、局部水肿体积等参数值，发现相较于常规MRI参数值，基于MAGiC 序列计算得出的局部髓鞘体积、局部水肿体积差异值更大，由此得出利用MAGiC 序列评估MS的白质斑块较常规MRI更加敏感。也有研究[21]用MAGiC 序列对MS 患者整体和局部脑体积、弛豫值进行了定量研究，结果显示其脑体积和弛豫值均有较明显的改变。在此基础上，SACCENTI 等[19]等进一步在3 个不同平面分辨率下利用MAGiC 技术测定19例MS患者和9例健康人脑组织和髓鞘体积，扫描时间分别为5 min 8 s、2 min 52 s 和2 min 1 s，结果显示在较低平面分辨率下，健康对照和MS患者之间的白质体积、髓鞘体积和脑实质体积显示出更显著差异，表明了使用MAGiC 序列成像可在较低的平面分辨率评估MS 患者的脑萎缩和脱髓鞘改变，且扫描时间更短。顺磁性边缘病变常常与MS 疾病严重程度相关，因此有研究[22]将MAGiC 序列应用于顺磁性边缘、SWI 上等信号和低信号病灶及其周围白质的T1 弛豫值定量检测，结果显示顺磁性边缘导致更明显的斑块周围白质损伤。除此以外，MAGiC 序列在MS 中的可行性也在不少研究中被证实，与常规MRI 对比，基于MAGiC 序列产生的图像具有更高的对比噪声比[23-25]。

因此，MAGiC 序列可实现对MS 患者脑体积、白质斑块及脱髓鞘的定量评估，且相比常规MRI 更加敏感，在为临床诊断提供更多信息的同时，保证更高的图像质量和更短的扫描时间。

2.1.2 脑肿瘤

近年来，MAGiC序列也被用于脑肿瘤中，如脑转移瘤、胶质瘤及脑膜瘤[26-32]等。在脑胶质瘤中，肿瘤T1WI 图像上的对比增强机制和瘤周水肿往往是其重要的分级特征，而高级别的胶质瘤其瘤周浸润在常规MRI 图像中多表现正常。一项关于MAGiC 序列用于脑恶性胶质瘤瘤周水肿的报道[28]前瞻性纳入了20 名脑胶质瘤患者，通过术前对比增强的定量R1 差异图显示肿瘤周围浸润情况，结果显示肿瘤周围区域与正常出现的白色相比有显著的对比增强，进而指导手术最大限度地切除肿瘤，改善患者术后结局。使用传统T1WI 图像时由于受扫描仪线圈灵敏度等客观因素的影响，会出现对比剂的实际定量测量的偏差，从而对高级别胶质瘤患者预后的评估出现偏差，因此，WARNTJES 等[33]提出了一种基于MAGiC序列的、由对比后图像定量合成T1对比增强图，结果显示与常规对比增强前后的剪影图有较好的相关性。除此以外，也有不少研究[26,29-30]探索了MAGiC序列在脑转移瘤和脑膜瘤成像中的可行性，结果均较理想。

由于在中枢神经系统肿瘤中，肿瘤的对比增强机制都是较为重要的影像指标，而MAGiC 序列提供了更加精确的定量信息，同时避免了多次扫描，因此，在其他中枢神经系统肿瘤的应用中仍具有巨大的潜在价值。

2.1.3 脑卒中

MRI 在脑卒中的急性、亚急性及慢性期均发挥了巨大的作用，但脑卒中往往依赖于及时和适当的成像，而MRI的扫描持续时间较长，因此具有一定局限性。但MAGiC 序列由于是一种可提供关于组织特性定量信息的快速单次采集技术而有希望打破这一限制。ANDRÉ等[34]及LI等[35]学者证实该序列可用于急性缺血性卒中的患者，并且其弛豫信息可区分急慢性卒中病灶。MAGiC序列还可以运用于醒后卒中患者的临床管理中，该类患者多数影像学表现为FLAIR-扩散加权成像（diffusion-weighted imaging,DWI）不匹配，但部分患者影像学仅表现为轻微FLAIR 高信号，肉眼较难识别。DUCHAUSSOY 等[36]前瞻性地纳入了42名接受MAGiC序列扫描的4.5小时窗口期的卒中患者，并计算其缺血与非缺血侧FLAIR信号强度比、T2弛豫时间差值和值比，结果表明T2弛豫时间的差值和值比与发病时间有较好的相关性，而FLAIR 信号强度比与发病时间的相关性较弱，提示MAGiC序列生成的T2弛豫值可能可以作为筛选轻微FLAIR 高信号醒后卒中这类患者的影像学工具，从而提高这类患者静脉溶栓的获益程度。

上述研究表明该序列产生的弛豫信息不仅可以区分急慢性卒中病灶，也能更好地筛选出影像学改变轻微的卒中患者，有助于临床诊疗方案的制订和调整，但未来该技术能否成为卒中患者诊断和评估管理的手段有待进一步探究。

2.1.4 胎儿脑

在胎儿神经影像中，MRI由于其无辐射且能提供组织信息而居于重要的位置，现已有不少研究[37-40]将MAGiC序列用于胎儿脑的成像，其中SCHMIDBAUER等[40]的早期研究结果显示髓鞘的T1和T2弛豫值不能用以区分早产儿和足月儿，但在随后的进一步试验[38]中得到了相反的结论，MAGiC 序列最终能否用于早产儿和足月儿的区分还需更多研究支持。除此以外，许多学者[37,39]也将该序列用于胎儿脑发育的定量评估，但由于胎动可能会增加伪影而影响成像效果，因此快速成像成为必然，一项研究[41]使用深度学习来重建MAGiC 序列生成的图像，结果显示可将扫描时间缩短42%，同时可保持图像质量和病变可检测性。

MAGiC序列较大程度降低了胎动对胎儿脑成像带来的不利影响，并且提高了对胎儿脑影像学评估的精确度，因此，未来该技术在胎儿脑成像中可能有望取代常规MRI。

2.1.5 其他

有研究也将MAGiC 序列用于轻度认知障碍[42]、阿尔兹海默症[43]等中枢神经系统退行性改变，如定量检测阿尔兹海默症患者海马弛豫值，结果显示相比正常对照组，阿尔兹海默症的患者表现出海马弛豫值的增加，且与简易精神状态检查评分呈负相关，说明MAGiC 序列除能提供更多定量信息外，也能提示阿尔兹海默症患者的病情严重程度。除此以外，Sturge-Weber 综合征患者脑异常髓鞘改变的定量检测[44]、脑静脉窦内信号强度的显示[45]等，均有应用到MAGiC序列成像技术。由此看出，MAGiC序列在中枢神经系统领域仍有较大的探索空间。

2.2 MTP集成序列及STAGE序列在中枢神经系统的研究进展

2.2.1 帕金森病

帕金森病是较为常见的神经系统疾病，铁沉积和神经黑色素常常是重要的影像学标志物，因此STAGE序列产生的QSM图发挥了关键作用。ZHANG等[46]在健康人和帕金森患者中使用QSM 图，将含有高铁水平的小脑深部核团可视化，进行体积和磁化率评估，结果显示在大多数情况下，所有的小脑灰质核团结构在QSM 图上都清晰可见。而通过磁化传递对比（magnetization transfer contrast, MTC）MRI，对黑质和蓝斑中神经黑色素含量进行定量，现已成为帕金森病重要的影像生物标志物检测手段。LIU 等[47]学者用STAGE序列通过黑质和蓝斑的两个最佳翻转角度，从而使其内的神经黑色素得到最佳显示，不仅可以对组织特性进行量化，而且可以在相对最佳翻转角处合成MTC 图像，并可根据疾病的具体情况优化对比度，这项技术被叫做3D 多翻转角MTC-STAGE成像。除此以外，也有研究[48]利用STAGE 序列生成的tSWI图像结合深度学习去识别帕金森患者标志性黑质小体1信号的缺失，结果显示有较高的准确率。

上述研究表明，STAGE序列用于帕金森病，不仅能使该疾病影像学特征和小脑深部核团得到较好的显示，也为帕金森病未来的研究探索出了新型的MRI方式，给临床的诊断和监测提供更多帮助。

2.2.2 MS

与MAGiC相比，STAGE序列能同时实现对MS患者脑白质病灶[49]以及血管病变的检测。HAACKE等[16]学者提出用STAGE 序列产生造影前后的tSWI图像，并将其于FLAIR图像配准，用以识别MS病灶特征性的“中央静脉征”，而在随后的研究[50]中也证实了其可行性，同时对血管信号强度进行定量，表明该方法可对MS的静脉系统进行监测，在空间上将血管结构与病变的存在进行比较，为临床提供更多有用的信息。在此基础上，一项研究[51]整合了多种MRI 序列（T1WI、T2WI、T2WI-FLAIR 及STAGE）产生的QSM和SWI 图像，用以快速发现MS 病灶，同时研究脱髓鞘和炎症病变的特点，从而形成有效的成像方案，减少信息冗余并减轻患者负担。

由此看出，STAGE序列产生的QSM 及SWI图像能提供更多如“中央静脉征”等MS病变信息，应用价值更高；同时，MS 病灶的影像学评估或许有望形成系统的成像方案，提高临床诊疗的效率。

2.2.3 脑卒中

与MAGiC 序列一样，STAGE 序列和MTP 集成序列也能用于卒中。首都医科大学的张莎团队[52]对51 例急性缺血性卒中患者的MTP 集成序列和常规MRI 序列图像进行对比，结果显示MTP 集成序列对脑梗死病灶微出血的检出能力与常规序列基本一致，但图像的信噪比更高。这表明对于急性缺血性卒中患者而言，MTP 集成序列在缩短扫描时间、提供更多定量信息的同时，生成的图像质量与常规MRI图像基本一致，在脑梗死和微出血的诊断中有较好的临床价值。国内另一团队[53]则用STAGE 序列生成的T1弛豫图测量缺血性脑卒中后不同低灌注区的相对T1值，并评价其与缺血发作时间和缺血严重程度的关系，结果显示不同低灌注脑区的相对T1 值增加可能反映水肿，并与弥散减低区的起效时间呈弱相关性。

由此看出，在卒中领域，两项技术均处于起步阶段，但两者产生的QSM 及SWI 图像也能用于不对称皮质静脉的发现，而该征象被证明与脑缺氧有关[16]，或许能为两个技术在脑卒中领域的应用提供方向。

2.2.4 其他

颅内斑块常常通过高分辨率血管壁成像评价斑块形态特征和易损性。国内学者[54]将高分辨率磁共振成像技术与SATGE 序列生成的QSM 图像结合评估大脑中动脉斑块特征，结果显示在评价斑块易损性方面，两者具有良好的一致性，并且两者相结合能提高对大脑中动脉斑块患者下游不良灌注预测的精准性。在此之前，有研究[55]显示STAGE 序列产生的MRA 图像显示软脑膜侧支循环优于常规MRA 图像，表明SATGE序列产生的MRA图像或许为一种评估侧支循环的替代方法。与MAGiC 序列类似，STAGE 序列也被用于认知障碍[56]等的评估。因此，SATGE序列既为颅内斑块的评估提供了新的评价指标，也为侧支循环的相关研究指明了新的方向。

3 优势及局限性

上述三种多对比定量MRI序列的优势在于均在一次扫描后同时获得多种对比度及定量图像，且扫描时长适中，在中枢神经系统成像中展现了极大的优越性。相较于MAGiC 序列，STAGE 序列和MTP集成序列作为更加先进、新颖的成像技术，优势显而易见：首先，STAGE 序列和MTP 集成序列均为三维序列，并且MTP 集成序列在多个成像过程中加入了多维积分的计算方式，提高了图像的分辨率和信噪比[3]；其次，STAGE 序列和MTP 集成序列可通过复合的PDW、T1W 图及QSM 图，可生成tSWI，相比常规SWI，其对比噪声比更高，消除了常规磁敏感图像的血管方向依赖性，对小静脉的转折处显示更加清晰[57]，且同时生成定量的QSM 图，实现了铁定性及定量的同步，已在许多研究中被广泛应用[56，58-59]；再次，MTP 集成序列在每次激励脉冲后可以选择性插入血流调制模块，即实现MRA，包括时间飞跃（time of flight, TOF）MRA 和相位对比MRA；最后，STAGE 序列和MTP集成序列也能单独提供脑脊液、灰质、白质以及脂肪图，而MTP集成序列更能加入其他的技术、对比机制等，具有较大的灵活性[3]。

除上述所提及的优势外，MAGiC 序列、STAGE序列和MTP 集成序列尚具一定的局限性。具体来说，MAGiC序列最大的不足在于其合成的T2 FLAIR图像存在一定伪影，包括皮质周边及边缘的颗粒状高信号、脑形态的改变、血流和脉动伪影，产生伪影的主要原因可能是部分容积效应和血流流动[60]。有不少研究提出用基于神经网络的深度学习算法可以提高FLAIR 图像质量[50-62]，研究结果显示经过深度学习算法纠正后合成的FLAIR 图像更接近常规的FLAIR 图像，因此可用深度学习算法纠正MAGiC 序列合成FLAIR 图像的伪影[13]。也有学者[22]提出可用3D FLAIR 或者传统T2 FLAIR 来进行替代MAGiC序列中的T2 FLAIR 图像，从而避免该图像上伪影的干扰。此外，由于MAGiC 序列通过一次扫描获得，比起常规MRI 更依赖于一次扫描质量，无法配合的患者在扫描过程中更易出现运动伪影。

STAGE 序列及MTP 集成序列则存在以下不足：首先，由于两者基于GRE序列获取，存在主磁场的不均匀性干扰，仅能获得T2*WI 图像，而不能获得真正的T2WI 图像[52]；其次，STAGE 序列和MTP 集成序列不能获得DWI 图像，而DWI 图像在临床许多急性患者（例如急性缺血性卒中、动脉夹层、静脉梗死、脑肿瘤等）的评估中具有极大价值[63]，因此需要额外扫描DWI 图像；再次，MTP 集成序列一次扫描时长在7 分钟左右，STAGE 序列则在5 分钟左右，对于躁动不安的患者来说时间仍较长；最后，MTP 集成序列由于通过均匀脉冲激发实现，与用于TOF MRA 成像技术优化的部分空间饱和技术不兼容，无法利用该技术降低亮血效应随血流流向头顶而对比度降低的优势[10]，在小血管中更为突出。

4 总结与未来展望

在中枢神经系统中，MRI 为主要的成像工具。相比常规MRI 成像，多对比度定量MRI 技术能同时提供脑组织的解剖和组织定量信息，并且在保证图像质量的前提下，缩短扫描时间；而较定量MRI如磁共振指纹技术等，多对比度定量MRI 能提供除定量图以外更高级的图像。当前，多对比度定量MRI 技术主要应用于MS、脑肿瘤以及胎儿脑的定量成像中；其中STAGE 序列及MTP 集成序列因其可生成QSM 等图也被用于帕金森疾病；除此以外，也有少部分研究将多对比度定量MRI技术用于脑卒中。但总体看来，基本都是单独使用其弛豫图或是QSM 等图，未将两者同时应用在中枢神经系统当中，且多对比度定量MRI 技术生成的MRA 图像研究较少，因此，多对比度定量MRI 技术在中枢神经系统仍有较大的应用空间。同时从MAGiC 序列到STAGE 序列以及MTP 集成序列，多对比度定量MRI 技术不断进步，展现出广阔的前景。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。

作者贡献声明：张军设计本综述的方案，对稿件重要内容进行了修改；缪佳丽起草和撰写稿件，获取、分析和解释本综述的内容；万欣月、付君言获取、分析或解释本综述的内容，对稿件重要内容进行了修改；张军获得了基金项目资助；全体作者都同意发表最后的修改稿，同意对本研究的所有方面负责，确保本研究的准确性和诚信。