CC亚族趋化因子及其受体在慢性肝病中的作用及机制

张子欣 李晖 王佳慧 陶雨静 曾小晏

摘要： 近年来， 慢性肝病的发病率持续上升， 如慢性乙型肝炎、 非酒精性脂肪性肝病、 肝纤维化、 肝硬化、 肝细胞癌等， 且发病年龄逐渐呈现低龄化趋势。目前许多CC亚族趋化因子在慢性肝病中的作用得到了证实， 本文对近年来影响慢性肝病的CC亚家族趋化因子及其受体的研究进展进行总结， 探讨其在慢性肝病中的应用潜力， 以期为慢性肝病的防治研究提供新思路。

关键词： 肝疾病； 趋化因子类； 受体， 趋化因子

基金项目： 国家自然科学基金面上项目 （82274323）

Role and mechanism of CC chemokines and their receptors in chronic liver diseasesZHANG Zixin1， 2， LI Hui1， WANG Jiahui2， TAO Yujing1， 2， ZENG Xiaoyan1， 2. （1. Central Laboratory， The Affiliated Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Chengdu 610072， China； 2. School of Clinical Medicine， Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Chengdu 610072， China）

Corresponding author： LI Hui， 1400124746@qq.com （ORCID： 0000-0002-5919-1396）

Abstract： In recent years， the incidence rate of chronic liver diseases continues to rise， such as chronic hepatitis B， nonalcoholic fatty liver disease， liver fibrosis， liver cirrhosis， and hepatocellular carcinoma， and the age of onset gradually becomes younger. At present， the role of many CC chemokines in chronic liver diseases has been confirmed. This article summarizes the research advances in CC chemokines and their receptors that affect chronic liver diseases in recent years and explore their potential application in chronic liver diseases so as to provide new ideas for the prevention and treatment of chronic liver diseases.

Key words：  Liver Diseases；  Chemotactic Factors；  Receptors，  Chemokine

Research funding：  General Program of the National Natural Science Foundation of China  （82274323）

趋化因子是一种小肝素结合蛋白， 分子量为7～13 kD，在氨基酸序列上具有20%～70%的同源性， 具有趨化介质和细胞因子的双重功能。趋化因子根据前2个半胱氨酸残基在整体蛋白的氨基酸序列中的位置被划分为CC类 （不插入其他氨基酸残基）、 CXC类 （插入1个氨基酸残基）、 CX3C类 （插入3个其他氨基酸） 和C类 （N端仅1个C） 4个亚家族员［1］ 。根据所偶联的配体不同， 将目前已发现的20余种趋化因子受体也分为4个家族， 即CCR、CXCR、 CX3CR和XCR； 趋化因子受体数量少于趋化因子， 大多数受体均可与多个趋化因子结合， 该特性正是趋化因子调控网络复杂性和多功能性的基础之一。趋化因子与具有7个跨膜结构域的G蛋白偶联细胞表面受体结合， 可参与器官纤维化、 肿瘤生长等多种病理生理过程， 在炎症、 感染、 纤维形成、 癌症及代谢相关性疾病中均发挥作用［2-3］ 。

1 CC亚族趋化因子及其受体简介

CC趋化因子亚家族共有28个成员， 是趋化因子家族中成员最多、 研究最广泛的一大类细胞因子［4］ ， 其主要功能为趋化单核细胞［5］ 。CC趋化因子在功能上分为2类， 一类是在机体处于稳态时持续性表达， 以维持白细胞稳定运输； 另一类发挥促炎作用， 在炎症反应时， 被激活的细胞产生大量趋化因子， 以招募白细胞定向迁移［6］ 。

趋化因子主要通过与受体结合发挥生物学效应， 趋化因子的主要目标是骨髓源性细胞， 趋化因子受体也在其他类型细胞中表达， 包括内皮细胞、 平滑肌细胞、 基质细胞、 神经元和上皮细胞［7-8］ 。CC类趋化因子配体 （CCL）被CCR识别， CCR是只含1条肽链的糖蛋白， 属于蛋白偶联受体家族。CCR与趋化因子结合， 通过信号传导产生细胞趋化反应， 诱导细胞向特定部位迁移， 在各类免疫反应中发挥重要作用［9］ 。

2 CC亚族趋化因子及其受体在慢性肝病中的作用

2. 1 CC亚族趋化因子及其受体与慢性乙型肝炎 HBV是一种嗜肝DNA病毒， 是引起病毒性肝炎的主要病原微生物［10］， 干扰素-α （IFN-α） 和核苷类似物可有效抑制HBV复制， 但由于共价闭合环状DNA的存在， 目前并不能完全清除病毒。

CC亚家族趋化因子在HBV感染的发病机制中发挥重要作用。伴严重肝损伤的慢性乙型肝炎患者血清中CCL5的表达水平升高， 而肝硬化患者血清中的CCL5表达水平显著降低［11］； CCL15的高表达与HCC患者的不良预后显著相关［12］ ； 转染HBV的细胞与单核细胞衍生的树突状细胞接触后可以诱导CCL17和CCL22的产生，有利于辅助性T淋巴细胞17 （Th17）、 细胞毒性T淋巴细胞募集到慢性乙型肝炎患者的肝组织中［13］ ； CCL16可能通过使肝星状细胞 （HSC） 失活抑制肝硬化的进展， 慢性乙型肝炎和HBV相关肝硬化患者的血浆中CCL16水平显著下降， 提示CCL16可作为肝硬化患者发生和进展的标志物［14］； CCL19 可使慢性乙型肝炎患者的抗原应答性IFN-γ+CD8+T淋巴细胞的应答频率提高约2倍， 有助于清除HBV并减轻肝脏炎症， 小鼠过表达CCL19， 可能通过增加肝内CD8+T淋巴细胞， 快速清除肝内HBV［15］ ； 最近研究［16］ 结果显示， 阻断CCR4可重建T淋巴细胞抗病毒的免疫应答， 并限制调节性T淋巴细胞 （Treg） 的免疫抑制功能， CCR4有望成为慢性乙型肝炎的潜在治疗靶点。

CC亚族趋化因子及其受体是HBV感染的重要介质， 在免疫调节中发挥关键作用， 但具体机制仍不十分明确， 需要进一步研究证实。

2. 2 CC亚族趋化因子及其受体与肝纤维化/肝硬化 CC亚族趋化因子及其受体可招募多种炎症细胞进入损伤的肝脏， 通过释放促炎介质诱导肝细胞凋亡和HSC激活， 在肝纤维化发生、 进展为肝硬化的过程中发挥重要作用。CCR8是CCL1和CCL18的受体， CCR8可促进炎性单核细胞向损伤肝脏迁移， 并使其分化为具有促炎表型的巨噬细胞； 在CCl4或外科胆管结扎诱导的肝纤维化小鼠模型中， CCR8表达上调， 发挥促纤维化作用， CCR8表达缺陷可使肝内单核/巨噬细胞数量下降， 改善肝细胞凋亡，减轻肝细胞损伤和肝纤维化； CCR8和CCL1的相互作用与肝纤维化进展相关， 而CCR8和另一配体CCL18的相互作用则与肺纤维化相关［17］ 。

CCL2-CCR2信号轴目前已成为肝纤维化的潜在治疗靶点。CCL2与其受体CCR2结合， 可招募单核-巨噬细胞到损伤的肝脏［18］； 肝纤维化发生后CCL2高表达，抑制CCL2的表达， 可减少肝纤维化-肝细胞癌 （HCC） 动物模型中的Ⅰ型胶原、 Ⅳ型胶原和病理性血管生成， 从而改善肝脏结构紊乱［19］ ； 糖皮质激素诱导的亮氨酸拉链具有类似糖皮质激素的抗炎作用， 可通过抑制CCL2的表达而减少白细胞向肝脏的招募以改善肝纤维化［20］。值得注意的是， 一方面， CCL2-CCR2信号轴可导致巨噬细胞向M2表型转化， 使之表达高水平的CCR2， 激活HSC； 另一方面， 活化的HSC通过分泌CCL2， 也可促进M2表型巨噬細胞的形成， 形成恶性循环， 从而加重肝纤维化［21］ 。

CCL3主要由肝脏中的M1型巨噬细胞分泌， 与非酒精性脂肪性肝病 （NAFLD） 等多种疾病相关［22］ 。慢性肝损伤后CCL3表达水平升高， CCL3敲除可减轻肝纤维化；在由CCl4或蛋氨酸和胆碱缺乏饮食诱导的小鼠肝纤维化模型中， CCL3的表达促进了HSC的增殖和迁移。此外， 在高胆固醇、 高脂肪饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎 （NASH） 和肝纤维化小鼠模型中， CCL3促进巨噬细胞迁移到肝脏， 分化为M1表型， CCL3缺乏可减轻小鼠肝纤维化［23］ 。同CCL3类似， CCL5也发挥促纤维化作用；慢性肝病患者以及CCl4、 外科胆管结扎诱导的肝纤维化小鼠模型中CCL5表达水平均上调， CCL5可通过促进活性氧 （ROS） 的产生、 蛋白激酶B （Akt） 和细胞外信号调节激酶 （ERK） 的信号传导， 诱导HSC迁移。此外， CCL5还可在纤维化和伤口愈合过程中， 招募CCR5阳性的肝祖细胞［4］ 。CCR5和CCR1是CCL3、 CCL5的受体， CCR1主要在巨噬细胞中表达， 而CCR5则同时在纤维化肝中的巨噬细胞和HSC中表达， 在慢性肝损伤的情况下这些受体可促进肝纤维化［4］ 。Cenicriviroc （CVC） 是一种CCR2/CCR5双拮抗剂， 可通过抑制炎症性FSCN1+巨噬细胞、HERC6+中性粒细胞的肝脏积聚以改善细胞外基质沉积和肝纤维化， 其抗纤维化作用归因于使CCR2-STAT1/NF-κB/ERK 信号通路失活， 从而抑制促纤维化基因转录［24］ 。

CCL25通与CCR9结合， 与活化的巨噬细胞、 树突状细胞和胸腺细胞的趋化活性相关［25］。CCL25-CCR9信号轴在NASH小鼠巨噬细胞招募和肝纤维化形成中发挥重要作用。HSC中缺乏CCR9可减轻肝纤维化， 而使用CCR9拮抗剂可阻碍肝纤维化进展； NASH患者中可见血清中CCL25、 肝脏中CCL25和CCR9升高［26］ 。

CCL20通过招募巨噬细胞和HSC， 并通过激活HSC，发挥促炎和促肝纤维化的作用［27］ ； 阻断或抑制CCL20表达可显著降低Ⅰ型胶原、 Ⅲ型胶原、 α-平滑肌肌动蛋白、纤维连接蛋白、 结缔组织生长因子、 金属蛋白酶2、 基质金属蛋白酶组织抑制剂1和CCR6的表达水平［28］ 。CCR6是CCL20的唯一受体， 但在慢性肝损伤和肝纤维化形成过程中二者作用相反， CCR6依赖γδT淋巴细胞进入损伤肝脏， 抑制肝脏炎症和肝纤维化， 促进HSC凋亡； CCR6缺乏导致CD4+T淋巴细胞和单核/巨噬细胞招募增加， 炎性M1型巨噬细胞因子升高， Th17?型T淋巴细胞减少， 加剧肝脏炎症［29］ 。

最近研究［30］发现， 从肝纤维化小鼠分离的HSC中CCL11水平升高， 但在肝细胞或Kupffer细胞中未见升高； RNA测序显示， CCL11可能通过刺激Jagged 1的转录以调节HSC的活化， Jagged 1的重组恢复了CCL11?/?小鼠的纤维化反应， CCL11有望成为肝纤维化的潜在治疗靶点。

肝纤维化是肝硬化的必经阶段。大部分CC亚族趋化因子及其受体具有促纤维化作用， 可通过诱导单核/巨噬细胞、 中性粒细胞、 免疫细胞进入损伤的肝脏， 促进病理性血管生成， 促进HSC迁移、 增殖和激活， 上调促纤维化细胞因子等机制加重肝纤维化； CCL20也具有促炎和促肝纤维化的作用， 但其受体CCR6却与其作用相反， 其在肝纤维化中的作用机制仍需进一步探讨。

2. 3 CC亚族趋化因子及其受体与HCC 癌症进展与炎症及病理性血管生成密切相关， 多种趋化因子如CCL2、CCL5等参与其中［31］ 。高浓度CCL2及其受体可对单核/巨噬细胞积聚、 炎症过程启动以及纤维蛋白生成产生影响， 并可促进癌症的发生［32］ ； 并发HCC的肝硬化患者血清中的CCL4、 CCL5水平高于无HCC的肝硬化患者， 因此， CCL4、 CCL5有望成为HCC诊断的潜在生物标志物，其中后者的灵敏度和特异度更高［33］ 。应用组织微阵列分析CCL14在HCC患者中的表达发现， 与肿瘤周围组织相比， 肿瘤组织中的CCL14减少， 根据HCC患者肿瘤组织中CCL14的表达情况分为CCL14高表达组和CCL14低表达组， 生存分析结果提示， CCL14的低表达与肿瘤患者预后不良有关， 而CCL14的过表达可抑制癌细胞的增殖， 并促进癌细胞的凋亡［34］ 。上述结果表明， CCL14作为一种肿瘤抑制因子， 可用于判断HCC患者的预后。此外， 趋化因子对淋巴细胞和肿瘤相关巨噬细胞群的募集是导致癌症进展的另一个关键过程［35］ 。CCL3可以向HCC募集白细胞， CCL3基因缺失小鼠HCC发生率降低［36］ 。上述研究结果有望为早期诊断、 治疗HCC提供新的靶点。

2. 4 CC亚族趋化因子及其受体与NAFLD NAFLD、 类风湿性关节炎等多种炎症性疾病的进展与CCL3及其受体CCR1和CCR5表达增加有关［22， 37］ 。在高胆固醇、 高脂饮食喂养的小鼠模型中， CCL3在外周血和肝脏中的表达水平均升高， 其主要来源是肝脏的M1表型巨噬细胞； CCL3的基因缺失可通过减少巨噬细胞募集， 恢复肝脏中替代性巨噬细胞活化， 从而减轻高胆固醇、 高脂饮食诱导的NASH。此外， 骨髓细胞中CCL3的特异性缺失也可缓解高胆固醇、 高脂饮食诱导的NASH［23］ 。上述研究结果表明， CCL3可能是NAFLD进展的一个致病因素。茯苓多糖具有抗炎和免疫调节的作用， 可通过调节肠道微生物群和下调NF-κB/CCL3-CCR1轴阻止NASH的发展［38］ 。多靶点药物联合治疗可能会成为NAFLD未来的治疗方式。

CVC是CCR2/CCR5双重拮抗剂， 在CENTAUR Ⅱb期研究 （NCT02217475） ［39］ 中， CVC治疗NASH和肝纤维化患者显示出良好的安全性和耐受性， 且在不加重NASH的情况下改善了肝纤维化。但一项CVC Ⅲ期临床试验［40］的中期结果显示， CVC治疗1年后并未表现出持续的抗纤维化效果， 导致其在NASH中作为单一疗法的研究终止， 这体现了CC亚族趋化因子在NAFLD发展过程中调控的复杂性。最近有研究［41］ 发现， 新型口服CCR2/CCR5拮抗剂BMS-687681可通过减少单核细胞浸润和改变肝巨噬细胞亚群， 改善纤维化； 成纤维细胞生长因子21可通过调节脂质和葡萄糖代谢以改善NASH， CCR2/CCR5拮抗剂和成纤维细胞生长因子21类似物联合治疗比单一药物治疗更有效。NASH患者血清及肝脏中的CCL25水平升高， 肝脏中CCR9水平也升高； CCL25可在CD31+/LYVE1+肝窦内皮细胞中表达， 而CCR9可在肝内CD68+巨噬细胞和GFAP+/α-SMA+HSC中表达； CCR9拮抗剂Vercirnon （CCX282-B） 能够改善高脂饮食喂养的小鼠模型的NASH和二乙基亚硝胺诱导的HCC进展［26］， 提示CCR9可能会成为NAFLD潜在治疗靶点， 但仍需大量临床试验证实。

总结CC亚族趋化因子及其受体在慢性肝病中的作用见表1， 其抗慢性肝病的作用机制见图1。

3 小结

CC亚族趋化因子已被证实参与慢性肝病的发生和进展， 但具体作用较为复杂。CC亚族趋化因子对HBV治疗作用目前尚缺乏依据， CCR4可重建T淋巴细胞抗病毒的免疫反应， 并限制Treg的免疫抑制功能， 有望成为治疗慢性乙型肝炎的潜在治疗靶点， 但仍需更深入的研究证实； 大部分CC趋化因子及其受体具有促纤维化作用， 例如CCL1-CCR8、 CCL2-CCR2、 CCL3/CCL5-CCR1/CCR5、 CCL11、 CCL20、 CCL25-CCR9； CCL20具有促炎、促肝纤维化的作用， 但其受体CCR6却与其作用相反， 因此， 趋化因子在肝纤维化的作用仍需进一步深入研究。

HCC早期的检出率很低， 目前现有的筛查诊断方法仅限于影像学诊断和肝组织活检， 非侵入性診断方法的灵敏度、 特异度不甚理想， 因此寻求早期诊断肝癌的特异性生物标志物以及治疗方法具有重要意义。目前， CCL2、CCL4、 CCL5以及CCL14等趋化因子在HCC的诊疗中已展现研发潜力， 继续深入研究这些趋化因子有望早期诊断及治疗HCC。近年来大量基础和临床研究表明趋化因子及其受体参与NAFLD疾病进展， 很多临床试验和药物开发正在进行中， 开发抑制趋化因子或其受体的药物以及多靶点药物联合治疗可能会成为未来治疗NAFLD的新方向， 但仍需进一步研究。

目前临床对于慢性肝病的治疗仍面临很多困难， CC亚族趋化因子及其受体招募炎症细胞所涉及的信号通路， 以及如何进行阻断仍需进一步研究， 这可能会为慢性肝病治疗提供有效的治疗靶点， 从而进一步研发有效的治疗慢性肝病的药物。此外， CC亚族趋化因子及其受体在自身免疫性肝病中的作用尚缺乏研究依据， 作用还不明确， 需要进一步探讨。

利益冲突声明： 本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明： 张子欣负责撰写论文； 王佳慧， 陶雨静，曾小晏参与收集文献， 修改论文； 李晖负责拟定写作思路， 指导文章撰写并最后定稿。

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收稿日期：2023-10-19； 录用日期：2023-12-12

本文编辑：邢翔宇