CA19-9、NLR在胆囊癌根治手术后患者疾病转归中的临床意义

王江 崔世昌 陈晓倩 朱慧云 赵伯艳

1临沂市中心医院肝胆胰外科，临沂 276400；2临沂市中心医院消化内科，临沂276400

胆囊癌是消化系统常见恶性肿瘤。近年来，随着人们生活方式及饮食习惯的改变，其发病人数呈逐渐增多趋势［1-2］。目前，根治性手术是临床治疗胆囊癌患者的常用手段，但仍有部分患者术后出现复发转移或病死，转归不良［3-4］。探寻与胆囊癌患者根治术后转归相关的生化指标可辅助临床早期预测胆囊癌患者转归情况，并对转归不良的高危人群采取积极防控措施有一定临床意义。糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）是临床常用肿瘤标志物，其水平升高可提示肿瘤存在，与胰腺癌、肝癌等多种恶性肿瘤疾病密切相关［5-6］。中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）由全血细胞计数得出，可反映机体炎症因子上调程度，亦可提示中性粒细胞与淋巴细胞激活程度，进而影响肿瘤细胞增殖、转录［7-8］。本研究重点分析血清CA19-9水平、NLR联合检测对胆囊癌根治术后患者疾病转归的预测价值。

资料与方法

1.一般资料

选取2015年1月至2021年12月于临沂市中心医院行胆囊癌根治术，且均完成1年随访的72例胆囊癌患者为胆囊癌组。根据1∶1配对原则，另选取同期72例胆囊息肉患者为对照组。根据术后1年疾病转归情况将胆囊癌患者分为转归不良（病死、复发转移，31例）和转归良好（无复发转移，41例）。胆囊癌组男39例，女33例，年龄55～71（63.19±3.85）岁；基础疾病：高血压11例，高脂血症5例，糖尿病7例。对照组男37例，女35例，年龄55～70（62.54±3.52）岁；基础疾病：高血压10例，高脂血症6例，糖尿病4例。两组性别、年龄、基础病等基线资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。本研究符合《赫尔辛基宣言》的原则要求。

2.纳入排除标准

2.1.纳入标准 ⑴胆囊癌组均符合《胆囊癌诊断和治疗指南（2015版）》相关诊断标准［9］，于临沂市中心医院首次确诊，行胆囊癌根治性手术，且术前未接受放化疗；⑵对照组经临沂市中心医院影像学检查、实验室检查等确诊为胆囊息肉；⑶临床资料保留完整。

2.2.排除标准 ⑴合并其他恶性肿瘤的患者；⑵合并凝血功能障碍等循环系统疾病的患者；⑶合并自身免疫缺陷的患者；⑷伴有精神、行为障碍，无法配合相关检查及治疗的患者；⑸伴急性胆囊炎等其他肝胆疾病的患者；⑹术后1年未进行复查或随访失联的患者；⑺伴胆囊癌根治手术禁忌证的患者；⑻术后未完成病理检查的患者。

3.方法

3.1.治疗 胆囊癌组行胆囊癌根治性手术，对照组给予临床常规对症治疗。

3.2.血清CA19-9、NLR水平检测 抽取所有受检者入院时、术后1周清晨空腹外周静脉血3～5 ml，静置至血液凝固，使用Avanti JXN-30智能型高效离心机（美国贝克曼连尔特有限公司），于4 ℃条件下以半径12 cm、转速3 500 r/min离心10 min，取上层清液，-80 ℃冷冻待测。采用电化学发光法测定血清CA19-9水平，使用血细胞分类计数仪检测中性粒细胞、淋巴细胞，并计算NLR，试剂盒购自深圳华大基因股份有限公司。受检者血液样本均使用同一台仪器进行检测，所有步骤均按照仪器要求及试剂盒说明严格操作。

4.观察指标

⑴对比两组血清CA19-9水平、NLR。⑵对比不同疾病转归胆囊癌患者血清CA19-9水平、NLR。⑶对比不同病理学参数胆囊癌患者血清CA19-9水平、NLR。⑷分析血清CA19-9水平、NLR与病理学参数的相关性。⑸分析血清CA19-9水平、NLR联合检测对胆囊癌患者疾病转归的预测价值。

5.统计学分析

采用SPSS 27.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验。采用Spearman分析血清CA19-9、NLR水平与病理学参数的相关性。采用受试者操作特性曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）分析血清CA19-9、NLR水平联合检测对胆囊癌患者疾病转归的预测价值，获取曲线下面积（area under the curve，AUC）、95%可信区间、约登指数等，并以AUC评估预测效能。P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1.两组血清CA19-9水平、NLR比较

入院时，胆囊癌组血清CA19-9水平、NLR高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 两组入院时血清糖类抗原19-9水平、中性粒细胞/淋巴细胞比值比较（±s）

表1 两组入院时血清糖类抗原19-9水平、中性粒细胞/淋巴细胞比值比较（±s）

注：对照组为胆囊息肉患者

组别中性粒细胞/淋巴细胞比值例数糖类抗原19-9（U/ml）胆囊癌组对照组t值P值4.02±1.25 1.84±0.43 13.994＜0.001 72 72 237.14±38.41 31.87±6.43 44.725＜0.001

2.不同疾病转归胆囊癌患者血清CA19-9水平、NLR比较

转归不良胆囊癌患者入院时、术后1周血清CA19-9水平、NLR均高于转归良好患者，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 不同疾病转归胆囊癌患者入院时、术后1周血清糖类抗原19-9水平、中性粒细胞/淋巴细胞比值比较（±s）

表2 不同疾病转归胆囊癌患者入院时、术后1周血清糖类抗原19-9水平、中性粒细胞/淋巴细胞比值比较（±s）

注：与入院时相比，术后1周aP＜0.05

转归例数糖类抗原19-9（U/ml）入院时术后1周中性粒细胞/淋巴细胞比值入院时术后1周不良良好t值P值31 41 261.71±25.33 218.56±24.52 7.290＜0.001 181.64±28.58a 85.43±12.19a 19.382＜0.001 4.73±1.02 3.48±0.75 5.996＜0.001 3.37±0.48a 2.24±0.53a 9.324＜0.001

3.不同病理学参数胆囊癌患者血清CA19-9水平、NLR比较

入院时，血清CA19-9水平、NLR与病理分型、肿瘤最大直径无关（均P＞0.05）；不同病理学参数胆囊癌患者血清CA19-9水平、NLR比较：中高分化患者低于低分化患者，Ⅰ～Ⅱ期患者低于Ⅲ～Ⅳ期患者，无淋巴结转移的患者低于有淋巴结转移的患者，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表3。

表3 不同病理学参数胆囊癌患者入院时血清CA19-9水平、NLR比较（±s）

表3 不同病理学参数胆囊癌患者入院时血清CA19-9水平、NLR比较（±s）

注：CA19-9为糖类抗原19-9，NLR为中性粒细胞/淋巴细胞比值

病理学参数病理分型腺癌鳞癌和腺鳞癌肿瘤长径＜3 cm≥3 cm组织分化程度中高分化低分化临床分期Ⅰ～Ⅱ期Ⅲ～Ⅳ期淋巴结转移例数CA19-9（U/ml）t值0.084 P值0.933 NLR t值0.100 P值0.921 49 23 236.85±45.71 237.76±36.28 4.01±1.15 4.04±1.26 0.254 0.801 0.235 0.815 39 33 235.74±51.88 238.79±49.62 3.99±1.22 4.06±1.31 15.025＜0.001 19.129＜0.001 48 24 208.41±22.83 294.60±23.18 3.14±0.47 5.78±0.69 15.250＜0.001 13.340＜0.001 32 40 188.43±25.63 276.11±23.08 2.95±0.57 4.88±0.64 15.225＜0.001 11.893＜0.001无有45 27 206.93±24.25 287.49±16.64 3.38±0.49 5.09±0.73

4.CA19-9、NLR与病理学参数的相关性分析

入院时血清CA19-9、NLR水平与组织分化程度呈负相关，与临床分期、淋巴结转移、疾病转归呈正相关（均P＜0.05），见表4。

表4 72例胆囊癌患者血清糖类抗原19-9水平、中性粒细胞/淋巴细胞比值与病理学参数的相关性分析

5.血清CA19-9、NLR对胆囊癌患者疾病转归的预测价值

以转归不良胆囊癌患者为阳性样本（31例），以转归良好胆囊癌患者为阴性样本（41例），绘制ROC，结果显示：入院时，血清CA19-9水平、NLR联合预测胆囊癌患者转归不良的AUC为0.776，最佳预测灵敏度、特异度分别为87.10%、68.29%；术后1周，血清CA19-9水平、NLR联合预测胆囊癌患者转归不良的AUC为0.834，最佳预测灵敏度、特异度分别为93.55%、73.17%。见表5。

表5 血清CA19-9、NLR对72例胆囊癌患者疾病转归的预测价值

讨论

胆囊癌早期尚未发生癌细胞浸润及转移，可进行手术切除根治，多数可治愈，但由于患者个体差异及疾病异质性，仍有部分患者术后转归不良，出现复发转移，若未及时发现并采取积极应对措施，可危及患者生命［10-12］。因此，预测早期胆囊癌根治术后患者疾病转归情况可辅助临床制定个性化治疗方案。

本研究结果显示，入院时，胆囊癌组血清CA19-9水平较高，说明CA19-9与胆囊癌发生密切相关。CA19-9属低聚糖肿瘤相关性抗原，其作为肿瘤标志物，已被广泛应用于多种肿瘤中，尤其在胰腺癌、胆囊癌等消化系统肿瘤中具有一定特异性［13-14］。本研究结果显示，转归不良患者入院时、术后1周血清CA19-9水平均较高，且不同分化程度、临床分期、淋巴结转移患者入院时CA19-9水平差异均有统计学意义（均P＜0.05），提示CA19-9与胆囊癌疾病转归及病理参数有相关性。有研究表明，术前CA19-9水平对胆囊癌患者术后总生存期具有一定预测价值，可作为评估预后情况的良好指标［15］。本研究结果还发现，入院时，患者血清CA19-9水平与组织分化程度呈负相关，与临床分期、淋巴结转移、疾病转归呈正相关。肿瘤标志物在机体中的表达与机体免疫反应、肿瘤细胞增殖有相关性，肿瘤分化程度越低、临床分期越高、伴淋巴转移，则肿瘤恶性程度越高，肿瘤负荷越大，肿瘤标志物表达量越高［16-18］。

本研究结果显示，入院时、术后1周，转归不良患者NLR较高，且不同病理参数患者血清NLR差异均有统计学意义（均P＜0.05）。NLR是中性粒细胞激活程度及炎症反应激活的良好指标，其过度表达可改变肿瘤微环境，促进肿瘤细胞增殖，增加异常转录风险［19-21］。入院时，患者NLR与组织分化程度呈负相关，与临床分期、淋巴结转移、疾病转归呈正相关。NLR异常提示机体炎症状态及免疫反应失衡：中性粒细胞水平升高可抑制T细胞及自然杀伤细胞活性，起到抑制免疫作用；淋巴细胞水平下降，则免疫细胞减少，免疫功能下降，机体抗肿瘤能力降低，术后肿瘤复发转移风险增加［22-24］。徐海煜等［25］研究指出，肿瘤分化、淋巴转移、TNM分期、PP-NLR是胆囊癌根治术后患者预后情况的独立危险因素。

本研究进一步通过ROC分析发现，入院时、术后1周血清CA19-9水平、NLR联合预测胆囊癌患者转归不良的AUC分别为0.776、0.834，最佳预测灵敏度分别为87.10%、93.55%，最佳预测特异度分别为68.29%、73.17%，提示联合检测对患者术后转归不良具有一定预测价值，且术后联合预测价值高于术前。建议临床对胆囊癌根治术患者开展血清CA19-9水平、NLR检测，辅助医师早期评估患者术后转归情况，识别转归不良高风险患者，积极调整、优化治疗方案，尽可能改善患者预后，降低术后复发率及病死率。

综上所述，CA19-9、NLR与胆囊癌根治术后患者转归密切相关，其水平与临床病理参数及疾病转归均具有一定相关性，联合检测对患者转归情况具有一定预测价值，可为临床预测术后患者转归情况提供参考，指导胆囊癌手术决策。本研究尚有不足之处：CA19-9、NLR表达水平可能受药物等多种因素影响；本研究未纳入更多影响因素，可能导致结果具有一定偏移。后续仍需进行更深层次探讨，进一步验证本研究结果。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明王江：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；崔世昌：课题设计，论文撰写；陈晓倩、朱慧云：实施研究过程，分析试验数据；赵伯艳：实施研究过程，资料搜集整理，论文修改，统计学分析