急性大动脉粥样硬化型脑梗死患者血清CTRP5水平的相关性分析

散丹 李自如 袁军

1内蒙古医科大学内蒙古临床医学院，呼和浩特 010000；2内蒙古自治区人民医院神经内科，呼和浩特 010000

急性脑梗死是因急性脑部循环障碍，局部缺血、缺氧和脑组织坏死，导致局灶性神经功能缺损，严重时可危及生命，易留后遗症，因其高发病率、高复发率、高残疾率、高病死率等特点，成为一大公共卫生问题，其逐年上升的趋势也造成了严重的经济负担和社会负担［1-5］。大动脉粥样硬化是脑梗死患者［6-11］中最常见类型，其神经损伤重且预后较差［12-13］。急性脑梗死的危险因素既包含可调控的因素（例如高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟行为、过量饮酒等），也包括无法改变的年龄因素和遗传倾向［14-16］。单独的高血压、血脂失衡、血糖异常等代谢异常均已被证实为独立提升脑梗死风险的关键要素，当这些不利条件叠加时，则加剧脑动脉的粥样硬化进程。动脉粥样硬化是急性大动脉粥样硬化（ALAA）型脑梗死的根本病因。动脉粥样硬化是一种慢性进行性疾病，表现为以脂肪代谢障碍为核心，同时伴有血管内皮细胞功能障碍，伴随炎性细胞侵入引起的炎症反应，最终可能导致粥样硬化斑块破裂，形成血栓，诱发脑梗死［17-19］。补体C1q肿瘤坏死因子相关蛋白包含15个成员（CTRP1-15）［20］。补体C1q肿瘤坏死因子相关蛋白5（CTRP5）是分子量为25 kD的分泌蛋白，广泛表达于脂肪组织、视网膜色素上皮、睫状上皮、肌细胞等部位，表达水平最高的是脂肪组织［21］。针对大动脉粥样硬化（LAA）型脑梗死，其预防工作可以从高风险个体的早期鉴别着手，通过提早实施干预策略，在疾病演进的初期阶段实现有效预防，改善整体康复效果，并着重于减少病症的再次发作［22］。血清CTRP5水平有望作为LAA型脑梗死的一种新型生物标志物，可与其他生物标志物联合评价及预测其发生发展。

资料与方法

1.一般资料

前瞻性研究，选取2022年12月至2023年10月在内蒙古自治区人民医院住院的首次发病ALAA型脑梗死患者112例为ALAA型脑梗死组、55例非脑梗死但存在颅内外大动脉粥样硬化的患者为LAA型非脑梗死组，以及具有颅内外大动脉斑块的41例患者为斑块组，37名健康体检者作为正常组。依照美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分将脑梗死患者分为轻度（1～4分）和中重度（≥5分）两组［23-24］。本研究符合《赫尔辛基宣言》的原则，所有参与者均签署知情同意书。

2.纳入与排除标准

2.1.ALAA型脑梗死组的纳入标准 ⑴年龄＞18岁；⑵符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》诊断标准；⑶针对入选的脑梗死病例，研究设定了一套严格的筛选标准：首先，借助血管影像学检测手段，确定其神经功能损害与颅内或颅外大动脉狭窄程度达到50%以上，乃至发生闭塞状况，属于动脉粥样硬化类型；囊括虽然未能通过直接检测显示出50%以上的动脉狭窄或闭塞，但却可通过间接证据进行判断的病例，比如运用CT或磁共振成像（MRI）扫描发现，在大脑皮质、脑干、小脑或皮质下部位存在直径大于1.5 cm的梗死病灶，且伴随典型的皮质功能障碍症状表现，如失语、意识水平变化、体像感觉异常等，亦或是关联到脑干及小脑功能受阻的现象；被纳入研究的患者必须至少有1种动脉粥样硬化性卒中的风险因素，包括但不限于年龄偏大、高血压、高血脂等问题，或已证明存在全身性动脉粥样硬化性疾病，如动脉斑块形成或冠状动脉疾病；排除因心脏来源的栓塞所引发的脑梗死病例。⑷经过头颅影像学检查，并结合2名神经内科专家共同分析研判为ALAA型脑梗死。⑸在发病起72 h窗口期内进行关键性的静脉血液样本采集。

2.2.LAA型非脑梗死组的纳入标准 若颅内外大动脉的血管影像学检查结果显示存在狭窄程度超过50%或完全闭塞的现象，且此类病变特征与动脉粥样硬化相符；同时，头部CT或MRI扫描显示大脑皮质、脑干、小脑区域或大脑半球皮质下的梗死病灶直径不超过1.5 cm时，才可能符合某种特定的诊断条件；若颈部血管通过彩色超声或血管造影检查并未显示出显著异常或仅有轻微改变，则上述诊断依据不足以确立脑梗死的诊断。

2.3.斑块组的纳入标准 颈部血管彩色超声提示有斑块，且血管影像学检查证实颅内或颅外大动脉无狭窄。在研究中，专业人员运用颈动脉超声技术对受试者进行了严谨的检测，遵循盲法原则评价结果，判定颈动脉斑块的标准在于超声显像中发现的特定病灶：当位于双侧颈总动脉、颈内动脉及其分叉位置处，病灶向血管内腔突起程度达到至少1.5 mm，或者局部内膜-中膜厚度相较于临近正常管腔内膜-中膜厚度增加超过50.0%。

2.4.正常组的纳入标准 借助头颈部影像学检测手段，不存在因颅内或颅外血管病变引发的脑卒中现象，评估无大动脉硬化症的存在。

2.5.所有入组患者排除标准 年龄≤18岁；已予以静脉溶栓至其他血管内；急性肺部、泌尿系、颅内感染，免疫系统疾病，严重肝肾功能异常；既往有脑梗死、房颤等病史；有脑出血、颅内肿瘤、颅脑外伤等疾病；有中毒、甲亢等代谢性疾病病史；妊娠、哺乳期妇女［25］；精神疾病患者［26-27］；未签署知情同意书且不同意参与本研究。

3.样本采集

入选者空腹状态下行静脉血采集，室温血液自然凝固15 min，离心20 min（转速3 000 r/min，离心半径为10 cm），收集上清液，放入-80 ℃冰箱保存，检测前室温解冻。

4.观察指标

患者年龄、高血压、吸烟、入院血压、糖化血红蛋白、血脂、心脏射血分数、血清CTRP5水平、NIHSS评分等。

5.实验方法

利用酶联免疫吸附技术（ELISA）［28］对血清中的CTRP5水平定量测定，实验程序严格遵循了内蒙古恒生生物科技有限公司所提供的试剂盒配套说明书来进行实施。

6.统计学处理

运用SPSS 26.0软件处理数据，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，采用独立样本t检验、非参数U检验、单因素方差分析、非参数检验；计数类资料用率（%）表示，采用χ2检验。采用Pearson相关性分析或Spearman秩相关分析探讨CTRP5与NIHSS评分之间的关系。针对可能影响脑梗死发病风险的因素，使用二元逻辑回归模型筛选包括ALAA型脑梗死在内的影响因子，构建受试者操作特征曲线（ROC）。P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1.ALAA型脑梗死组、LAA型非脑梗死组、斑块组及正常组的基线资料比较

4组基线资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 4组基线资料比较

2.ALAA型脑梗死组、LAA型非脑梗死组、斑块组与正常组血清CTRP5水平比较

结果表明，ALAA型脑梗死组、LAA型非脑梗死组、斑块组与正常组血清CTRP5的水平分别为0.28（0.27，0.29）μg/L、0.28（0.28，0.29）μg/L、0.27（0.26，0.28）μg/L、0.26（0.27，0.26）μg/L，对4组样本进行两两比较，正常组与其他3组（即ALAA型脑梗死组、LAA型非脑梗死组以及斑块组）、斑块组与脑梗死组、斑块组与非脑梗死组，差异均有统计学意义（F=5 259.50、538.00、5 327.00、51 466.50、5 441.00，均P＜0.05），见图1。

图1 4组血清CTRP5浓度水平比较

3.ALAA型脑梗死组各亚组的基础情况比较

ALAA型脑梗死组的轻、中重度患者甘油三酯、嗜碱细胞、射血分数、糖尿病、冠心病比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

表2 ALAA型脑梗死患者各亚组的基线资料比较

4.ALAA型脑梗死中不同程度脑梗死患者的血清CTRP5水平比较

本研究中轻度脑梗死组、中重度脑梗死组的血清CTRP5水平分别为0.28（0.27，0.29）μg/L、0.27（0.27，0.29）μg/L，两组比较差异均无统计学意义（t=0.73，P=0.467）。

5.ALAA型脑梗死组血清中CTRP5水平与NIHSS评分的相关性分析

在评估血清中CTRP5水平对临床诊断的价值时，针对ALAA型脑梗死患者的探究涉及了血清CTRP5浓度与其神经功能缺损程度的关联，具体表现为与NIHSS评分的相关性。运用Pearson相关性分析手段，揭示了一个不显著的相关关系：即CTRP5浓度水平与NIHSS评分之间的关联系数r值为-0.156，对应的P值为0.100，这表明二者之间不存在统计学意义上的明确联系，见图2。

图2 112例ALAA型脑梗死患者CTRP5水平与NIHSS评分的相关性分析

6.ALAA型脑梗死患者的多因素二元logistic回归分析

针对CTRP5与ALAA型脑梗死关联性的探究中，研究纳入了112例ALAA型脑梗死患者作为脑梗死组，并设立对照组包含了非脑梗死个体，包括LAA型非脑梗死组55例、斑块组41例以及正常组37名对照，共计133例。对两组基础数据进行统计分析，发现CTRP5的浓度水平、甘油三酯含量、Na离子、CI指数以及入院舒张压情况，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。运用二元logistic回归模型，将上述有统计学差异的指标设为独立变量，以是否罹患脑梗死作为依变量进行分析。结果显示，CTRP5的OR值为0.002，且差异有统计学意义（P＜0.05），表明CTRP5浓度的升高对应着患病风险的升高，即CTRP5可能扮演了ALAA型脑梗死的风险因素，见表3。

表3 112例ALAA型脑梗死患者的多因素二元logistic回归分析

7.CTRP5的ROC（根据血清中CTRP5水平初步诊断ALAA型脑梗死的ROC）

在对二元logistic回归曲线进行深入分析后，发现CTRP5水平对于ALAA型脑梗死存在影响作用。通过精确计算，确定了诊断ALAA型脑梗死的最优CTRP5浓度临界值为0.267 μg/L，在这个阈值下，诊断的敏感度高达87.5%，而特异度则表现为91.9%。同时，ROC曲线下面积为0.937，95%CI0.895～0.980，对应的P＜0.05，证明了CTRP5在鉴别ALAA型脑梗死病例方面具备一定的有效性和准确性，见图3。

图3 血清CTRP5水平诊断ALAA型脑梗死的价值ROC

讨论

本研究中4组CTRP5浓度比较，正常组与其他3组（即ALAA型脑梗死组、LAA型非脑梗死组以及斑块组）、斑块组与脑梗死组、斑块组与非脑梗死组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；所测定的ALAA型脑梗死组各亚组（轻度NIHSS：1～4分、中重度NIHSS：≥4分）中CTRP5水平比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05），无法得出CTRP5水平与ALAA型脑梗死严重程度间存在明确关联性的结论。造成这一现象的原因有多重考量：首先，NIHSS评分所得出的相关性分析受限；其次，不同的责任血管在经历再通过程时可能产生的冲刷效应会干扰CTRP5向周围血液系统的分布；此外，鉴于人体内自然分泌的CTRP5总量较低，需要更大剂量的CTRP5变化才能揭示其潜在作用；最后，本研究样本数量相对有限。

在进一步的数据分析中，对112例ALAA型脑梗死患者与133例非脑梗死患者通过运用二元logistic回归模型，将存在统计学差异的因素设为独立变量，以是否罹患脑梗死为依赖变量进行分析。结果显示，CTRP5的OR值为0.002，且差异有统计学意义（P＜0.05），这表明CTRP5水平的增加与升高脑梗死发生风险呈正相关关系。这一证据暗示CTRP5可能是ALAA型脑梗死的一个潜在保护性因素。

CTRP5水平被二元logistic回归分析揭示为影响ALAA型脑梗死的一个显著因子。基于此模型，确定了用于区分ALAA型脑梗死的最优CTRP5浓度临界值为0.267 μg/L，这一临界点对应的检测敏感度高达87.5%，特异度则为91.9%。此外，ROC所展现的曲线下面积为0.937，其95%置信区间为0.895～0.980，且P＜0.05，这表明CTRP5在诊断ALAA型脑梗死时具有显著辨别效能。

在对比分析中发现，ALAA型脑梗死患者的血清CTRP5水平相较于单纯患有大动脉粥样硬化但尚未发生脑梗死的对照组，呈现出显著增高的特点。这提示了血清CTRP5水平与ALAA型脑梗死及大动脉粥样硬化事件之间存在着紧密联系；在ALAA型脑梗死患者的研究中，并未检测到血清中CTRP5浓度水平与神经功能缺损的严重程度之间存在关联关系；血清中的CTRP5水平有望成为预测ALAA型脑梗死以及评估大动脉粥样硬化风险的一种潜在生物标志物。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明散丹：研究设计与实施、数据采集与分析、文章撰写、统计分析；李自如、袁军：研究设计与实施、数据分析、对文章的知识性内容作批评性审阅